Diagnose Borreliose: eine Epidemie unserer Zeit

Warum ist Borreliose so schwer zu diagnostizieren – und warum ist diese Krankheit so schwierig zu behandeln? Stellt Ganzkörperhyperthermie vielleicht einen erfolgversprechenden Weg dar?

Dr. med. Friedrich R. Douwes: Vorbemerkungen in eigener Sache

Wie sind wir dazu gekommen, uns im Clinicum St. Georg mit der Diagnose Borreliose, insbesondere der chronischen Borreliose bzw. der Neuroborreliose zu beschäftigen? Unser Hauptaugenmerk gilt eigentlich der Behandlung Krebskranker in allen Stadien. Durch Zufall haben wir im Jahr 1998 entdeckt, dass bei zwei Frauen, die an einem fortgeschrittenen Brustkrebs litten, aber auch an einer klinisch manifesten Neuroborreliose, die Symptome der Borreliose nach zwei Ganzkörperhyperthermien vollständig verschwanden. Dies war für uns so verblüffend, dass wir die Literatur bemüht haben und da fanden wir zu unserer eigenen Überraschung sehr viel Interessantes, das unsere Beobachtung, dass Hyperthermie eventuell auch bei Borreliose einsatzbar sein könnte unterstützte.

So konnte eine schwedische Forschergruppe zeigen, dass Borrelia burgdorferi sehr thermolabil ist und in Kulturen schon bei 41,6 °C vollständig abgetötet werden kann. Das ist exakt die Tempertatur, die wir in der Ganzkörperhyperthermie erreichen. Man kann also davon ausgehen, dass wir mit der Ganzkörperhyperthermie in der Tat alle Borrelien, egal wo sie sich im Körper befinden erreichen und nach einer Einwirkzeit von 2 Stunden alle abtöten. Das erklärt warum wir nach der Ganzkörperhyperthermie häufig eine so dramatische Besserung des klinischen Bildes erreichen.

Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass Prof. Wagner Jauregg, Wien, 1927 den Nobelpreis für Medizin für seine erfolgreiche Behandlung der Spätform der Syphilis und die Entdeckung der therapeutischen Bedeutung der Beimpfung mit Malaria-Parasiten erhielt. Die Syphylis-Spirochaete Treponema pallidum ist der Borrelie artverwandt. Wagner-Jauregg impfte seinen Patienten Malaria, daraufhin entwickelten die Patienten ein heftiges Fieber über mehrere Tage, dann behandelte er die Malaria und die Spätfolgen der Syphilis waren verschwunden. Warum? Weil die Spirochaeten thermolabil sind und im Feuer des Malariafiebers abgetötet wurden, d.h. man kann davon ausgehen, dass wir mit der Anwendung der Ganzkörperhyperthermie die effektivste Form der Therapie für die chronischen Borreliose entdeckt haben und wie wir später zeigen werden, bei über 1500 Patienten mit chronischer Borreliose erfolgreich angewendet haben.

Nach diesen ersten positiven Erfahrung haben wir in den zurückliegenden Jahren regelmäßig Patienten mit chronischer Borreliose mit Ganzkörperhyperthermie behandelt und immer wieder gleich positive Effekte erhalten, so dass wir uns immer mehr mit dieser Krankheit beschäftigt haben und sehr schnell verstanden haben, warum die konventionelle Therapie mit Antibiotika allein nicht effektiv sein kann. Doch bevor wir unser, jetzt schon seit mehreren Jahren erfolgreiches Protokoll vorstellen und einige eindrucksvolle Kasuistiken präsentieren, möchten wir auf auf die Gesamtproblematik der Borreliose eingehen, weil dann auch besser verstanden wird, warum unser komplexes Programm mit der Ganzkörperhyperthermie möglicherweise das Problem der chronischen Borreliose lösen kann.

Borreliose

Patienten, die an Borreliose erkrankt sind, erleben im Verlauf ihrer Krankheit viele Frustrationen und Enttäuschungen, häufig wird Borreliose auch von Ärzten als „Modekrankheit“ betrachtet oder Symptome als psychische Krankheitsbilder gedeutet. Dies trifft besonders bei den hartnäckigen und chronischen Verlaufsformen zu. Wie bei vielen anderen aufgeklärten Patientengruppen mit chronischen Erkrankungen, beginnen auch Borreliosepatienten dann mangels ärztlicher Unterstützung mit der Suche nach spezifischen Informationen zu ihrer Erkrankung, dabei greifen sie oft zu okskuren Behandlungsmethoden und verlieren dabei viel Zeit und Geld.

Das schulmedizinisch Wissen ist bei dieser Krankheit begrenzt und die bisherigen Therapiangebote wenig flexibel. Dies liegt auch daran, daß in der rein wissenschaftlichen Literatur zwar erstaunlich viel über Borrelien und Diagnostik geschrieben ist, aber Untersuchungen zu Therapieempfehlungen im chronischen Stadium der Erkrankung sind jedoch spärlich gesät. Die Krankheit im chronischen Stadium ist vielschichtig und kann praktisch viele, ganz unterschiedliche Krankheitsbilder imitieren. Dies trifft besonders für neurologische, rheumatologische, aber auch endokrinologische Erkrankungen zu.

Wir möchten daher versuchen einen tieferen Einblick in die Erkrankung und der Diagnose Borreliose zu geben und möchten zeigen was wir in den letzten Jahren an Erkenntnissen gewinnen konnten, um einen Beitrag zur erfolgreichen Therapie dieser Krankheit zu liefern. Zunächst konnten wir lernen, dass in vielen Fällen die Krankheit sogar schwerer verläuft und schwerer zu ertragen ist als manche Krebskrankheit. Ich hoffe auch, auf diesem Wege zeigen zu können, dass Borreliose keine einfach zu diagnostizierende und schon gar nicht einfach zu behandelnde Krankheit ist, dass aber die Erkenntnisse der jüngsten Zeit und auch unsere Erfahrung Besserung bei hartnäckig therapieresistenten Verlaufsformen im chronischen Stadium versprechen.

Der Erreger

Borrelien gehören zur Familie der Spirochäten (Spirochaetaceae), schraubenförmigen Bakterien, wie auch andere bekannte Erregergattungen, z.B. Treponema pallidum (Erreger der Lues = Syphilis) Treponema vincentii und Leptospiren (siehe auch Kreuzreaktionen in der Labordiagnostik). Das Erscheinungsbild der Borrelien ist korkenzieherförmig. Kleine, nichtbewegliche Flagellen (Geißeln) befinden sich zwischen der inneren und äußeren Zellmembran und winden sich um den Zellkörper, die Anzahl der Geißeln schwankt.

Die Bakterien bewegen sich durch Kontraktion von Fibrillen, mit der der gesamte Zellkörper in rotierende Bewegungen versetzt werden kann. Borrelien sind ausgesprochen beweglich. Diese Beweglichkeit in Kombination mit der korkenzieherförmigen Erscheinungsform soll dafür verantwortlich sein, dass Borrelien relativ leicht in unsere Zellen eindringen und dort zum Teil sehr lange überleben können. Neben der unterschiedlichen äußeren Erscheinungsform der Borrelien sind sie auch in ihrer Antigenstruktur heterogen. Hierin liegt auch eines der großen Probleme bei der Diagnosestellung.

Die Immunantwort

In den letzten Jahren wurden die Immunreaktionen des Wirts auf Borrelia burgdorferi sehr intensiv untersucht, trotzdem sind immer noch viele Fragen unbeantwortet geblieben. Wie zu erwarten, konnte nachgewiesen werden, dass Borrelia burgdorferi sowohl zelluläre (T-Zell-Antwort) als auch humorale (B-Zell-Antwort) Immunreaktionen auslösen kann. Zunächst antwortet der Körper mit der T-Zell-Antwort, die in der Regel stark ausgeprägt ist, die B-Zell-Antwort, also die Bildung von spezifischen Antikörpern, beginnt erst nach einigen Tagen bis Wochen. Hieraus erklären sich auch einige Schwierigkeiten in der Labordiagnostik.

Schwierigkeiten der Labordiagnostik

Ganz zu Beginn der Infektion werden noch keine Antikörper gebildet und können damit auch nicht nachgewiesen werden. Wird also sofort nach einer Infektion z.B. wenn ein Erythema migrans vorliegt mit einer Antibiose begonnen, ist diese fast immer erfolgreich. Wenn sie richtig durchgeführt wird, treten auch später keine oder nur niedrige Antikörperspiegel auf. Dies lässt sich dadurch erklären, daß die Erreger durch die Antibiose eliminiert wurden, bevor eine B-Zell-Antwort stattfand. So kann auch erklärt werden, dass es Patienten gibt, die zwar geringe oder negative Antikörpertiter aufweisen, trotzdem aber positive Testergebnisse zum Nachweis der zellulären Immunantwort zeigen (LTT = Lymphzytentransformationstest auf Borrelien) (Lit.: 162, 16).

Die Diagnose

Diagnosestränge

Borreliose ist schwer zu erkennen – und schwer zu behandeln. Julian Douwes erklärt, warum das so ist und warum Borreliose in erster Linie eine klinische Diagnose ist. Labortests können jedoch helfen, die klinische Diagnose der Borreliose zu stellen. | Video auf YouTube ansehen (in englischer Sprache)

Die Diagnose der Borreliose folgt als Kombination dreier wesentlicher Diagnosestränge:

  1. 1. Anhand des klinisches Beschwerdebildes (siehe „ Symptomcheckliste“ Borruscano Score)
  2. 2. Anhand der Ausschlußdiagnostik differentialdiagnostisch zu beachtender Krankheitsbilder, z.B.:
  3. 3. Labordiagnostik

Eines der größten Probleme bei Diagnose und Therapie einer Borreliose ist das Fehlen wirklich zuverlässiger, aussagekräftiger Labordiagnosemöglichkeiten. Die bestehenden Testverfahren zur Diagnose Borreliose sind leider nur begrenzt aussagekräftig, Ursachen für die Variationsbreite sind u.a. fehlende Standards und die daraus resultierenden Folgen, z.B. bei:

  • der Wahl der Antigene und Reagenzien,
  • der Durchführung (z.B. Immunkomplexproblematik),
  • der Interpretation der Meßwerte und
  • der Verwendung von Kontroll-Proben.

Neben dem Direktnachweis der Borrelien bzw. deren Antigenstrukturen durch PCR oder Kultur, ist die Borreliose-Serologie das häufigste diagnostische Verfahren. Die üblichen Blutuntersuchungen mit Suchtests auf borrelienspezifische Antikörper korrelieren jedoch häufig nicht mit der Infektion bzw. Erkrankung (z.B. ELISA, EIA, HAT oder IFT). Auch die Titerhöhe korreliert nur unzulänglich mit der klinischen Symptomatik. Gleiches gilt für den Bestätigungstest mittels Westernblot.

Deshalb bleibt in den meisten Fällen nur übrig, die Diagnose Borreliose aufgrund der klinischen Symptomatik und durch Ausschluß der differentialdiagnostisch in Frage kommenden sonstigen Erkrankungen zu stellen.

Direktnachweis

Der einzig bis heute sicher positive Test ist der Direktnachweis der Borrelien in Blut oder sonstigen Punktaten. Dies setzt jedoch voraus, daß man mit der Probe auch wirklich Borrelien erwischt. Mit anderen Worten: fällt der Test positiv aus, hat man sicher Borrelien im Körper. Fällt der Test negativ aus, heißt das nicht, dass man keine Borrelien hat, sondern nur, daß in der Probe keine Borrelien nachweisbar waren. Leider ist damit nicht geklärt, ob nicht doch lokal konzentriert Borrelien im Körper persistieren und durch ihre intrazelluläre Lage dem Nachweis entgangen sind.

Um der relativen Unzuverlässigkeit der gängigen Labortests zu entgehen wird zusetzlich der PCR-Test (Polymerase Chain Reaction = Polymerase-Kettenreaktion) benutzt. Er wird durchgeführt, um B. burgdorferi DNA/RNA in Proben zu bestimmen. Proben können sowohl aus Körperflüssigkeiten (Serum, Liquor, Gelenkflüssigkeit, Urin, Gesamtblut und Plasma) als auch Gewebeproben gewonnen werden (Lit.: 33; 116; 129; 143 ).

Positive Ergebnisse findet man:

  • am ehesten (70 – 90%) an Hautbiopsieproben, (Lit.: 206)
  • weniger häufig mit Liquor, Gelenkflüssigkeit und Urin (20 – 40%)
  • am seltensten bei Blut (9 – 26%)
Vorteil der Methode zur Diagnose Borreliose:

Die Auflösung kann sehr hoch sein: Nachweis einer einzigen Spirochäte in einer klinischen Probe.

Nachteil der Methode:
  • Fehlende Standardisierung für Routine-Untersuchungen
  • Protokolle und Primer sind noch nicht auf Empfindlichkeit und Spezifität optimiert
  • PCR-nachgewiesene DNA bedeutet nicht, daß lebende Organismen vorliegen
  • Geringste Verunreinigung im Labor können falsch-positive Resultate erzeugen
ELISA = Enzyme Linked Immuno Assay

Mit Hilfe des ELISA-Verfahrens wird das Patientenserum auf borrelienspezifische Antikörper untersucht. ELISA-Tests sind derzeit die am häufigsten durchgeführten Tests, die nach zwei verschiedenen Prinzipien erfolgen können: Die Proben werden entweder mit ganzen Zellen, also Spirochäten, die in Gewebekulturen gezüchtet, anschließend gewaschen und mit Ultraschall behandelt wurden, oder mit gereinigten Protein-Auszügen von diesen ganzen Zellen versetzt.

Die Bewertung der gemessenen Konzentration als positiv oder negativ für B. burgdorferi trifft man im Vergleich zu einer negativen Kontroll-Probe. Falsch positive und negative Ergebnisse kommen jedoch vor und können auf verschiedenen Ursachen beruhen. Der ELISA-Test ist meist der erste Test auf Borrelien in der Praxis. Leider fällt er in vielen Fällen negativ aus, obwohl der Patient Kontakt mit Borrelien hatte. Häufig wird auf die Durchführung zusätzlicher Tests dann verzichtet, da angenommen wird, dass der Patient keine Borreliose hat. Dies ist jedoch leider häufig falsch. Es ist daher ratsam, bei klinischem Verdacht weitere spezifischere Tests durchzuführen.

Western-(Immuno)blot

Dieses Testverfahren ermöglicht es, die spezifische Aktivität von Antikörpern zu untersuchen. Studien zufolge gibt es eine Korrelation zwischen der Anzahl der Banden auf einem IgM oder IgG Western Blot und der Dauer der Lyme-Borreliose zu ihrer Ausbreitung im Körper (Stadium 2&3 post ECM).

LTT = Lymphocytentransformationstest

Mit dem LTT = Lymphozytentransformationstest auf Borrelien werden nicht die Antikörpertiter bzw. deren Vorhandensein bestimmt, sondern die Reaktion des Immunsystems auf Borrelien-Antigene. Die wenigen Labore, die diesen Test bisher anbieten, arbeiten in der Regel mit hochgereinigten Antigenen aus verschiedenen Borrelien-Strukturen.

Für das Testverfahren zur Diagnose Borreliose wird die Fraktion der T-Lymphozyten isoliert, die dann mit spezifischen Borrelien-Antigenen geimpft werden. Wenn die Zellen Rezeptoren für gewisse Borrelien-Antigene aufweisen, wirken die Antigene wachstumsfördernd. Bei der Vermehrung wird markiertes Thymidin in die DNA eingebaut, deren Aktivität nach einer definierten Zeit im Zell-Counter gemessen werden kann. In der Regel werden hochgereinigte Borrelien-Antigene für den Test verwendet, ob damit alle Borrelienstämme erfaßt werden, ist bisher nicht geklärt, die Ergebnisse können also unter Umständen falsch negativ ausfallen.

V.C.S.-Test = Visual Contrast Sensitivity Test

Der VCS-Test zur Diagnose Borreliose wird seit einiger Zeit auch in Deutschland eingesetzt. Hierbei handelt es sich nicht um einen Labortest, bei dem Borrelien nachgewiesen werden sollen. Vielmehr ist der VCS-Test ein Sehtest, der seit langem in den USA eingesetzt wird, um Toxin-Belastungen zu erkennen und Verlaufskontrollen bei der Elimination der Toxine zu machen.

Nach dem gleichen Prinzip funktioniert auch der Einsatz bei der Borreliose: Borrelien bilden Endotoxine(Neurotoxine), die bei vielen Patienten Nervenschädigungen auslösen. Besonders empfindlich ist hierbei der Sehnerv. Obwohl der Patient oft zunächst noch gar nicht gemerkt hat, daß eine Schädigung vorliegt, kann durch den empfindlichen VCS-Test gezeigt werden, ob das Kontrast-Sehen eingeschränkt ist – eine bei chronischen Verlaufsformen häufige Begleiterscheinung. Das häufige Dilemma bei chronischer Borreliose, dass die Diagnose nicht durch Laborteste gesichert werden kann, kann der VCS-Test minimieren, sowohl bei der Diagnose als auch beim Therapieerfolg. Die Praxis hat gezeigt, daß die Korrelation zwischen therapeutischem Erfolg (oder Misserfolg ) und klinischem Beschwerdebild hier durch einen leicht anzuwendenden und nichtinvasiven Test einfach aufgezeigt werden kann und dies dem Patienten, aber auch dem Arzt, viel an Unsicherheiten hinsichtlich der Vorgehensweise bei der Behandlung nimmt. Der VCS-Test schließt zwar nicht die diagnostische Lücke, stellt aber ein einfaches und wirkungsvolles ergänzendes Instrument zur Diagnose Borreliose und Verlauskontrolle dar.

Stadieneinteilung

Im Allgemeinen unterscheidet man drei Stadien der Borreliose, wobei die Abgrenzungen zwischen den einzelnen Stadien zum Teil schwierig sind. Die Stadien 2 und 3 sind nicht klar voneinander abzugrenzen und können fließend ineinander übergehen. Symptome des sog. Stadiums 3, insbesondere Arthritiden, können aber auch bereits in sehr frühen Phasen der Infektion vorkommen. Das Bannwarth-Syndrom kann jedoch bei gleichen Patienten erst Monate später auftreten. Das ACA (Acrodermatitis chronica atrophicans) gehört zum Stadium 3.

Für die Praxis halten wir die Einteilung nach Symptomen bzw. Organmanifestationen für praktikabler und therapierelevanter. Für die therapeutischen Maßnahmen ist es wesentlicher, ob es sich um eine frische, akute Infektion handelt (Stadium 1), oder diese in einen chronischen Krankheitsverlauf übergegangen ist (Stadium 2 & 3). Auch wenn immer wieder Antibiotikaschemata für bestimmte Stadien empfohlen werden, gibt es bisher kaum verläßliche Langzeitbeobachtungen hinsichtlich Wirksamkeit und Nachhaltigkeit. Zwar wurden für einzelne Antibiotika in vitro und in vivo deren Kurzzeitwirksamkeit dokumentiert und zum Teil deren Wirksamkeit auch untereinander verglichen. Vor allem bei Rezidiven bzw. persistierenden Infektionen besteht jedoch akuter Handlungsbedarf, wie wir erfahren mußten. Hier haben die Antibiotikabehandlungen, auch wenn sie lange bis sehr lange durchgeführt wurden, versagt, da zu diesem Zeitpunkt die Borrelien schon intrazellulär liegen und daher von Antibiotika nicht mehr erreicht werden können. Hier kann jetzt die Ganzkörperhyperthermie eingesetzt werden, da Borrelien thermolabil sind und bei einer Temperatur von 41,6°C über 2 Stunden vollständig abgetötet werden können.

Wir sind wahrscheinlich z.Zt. weltweit die einzige Einrichtung, die die größte Erfahrung in der Behandlung der chronischen Borreliose mit Ganzkörperhyperthermie hat. Wie bereits eingangs beschrieben sind wir rein zufällig auf diese Therapiemöglichkeit gestoßen und haben diese Therpiemöglichkeit jetzt auch erfolgreich bei 162 Patienten angewendet. Im Gegensatz zu den gängigen Antibiosetherapien sind die Therapieergebnisse mit unserem Therapieprotokoll schon während einer zweiwöchigen Behandlung klar erkennbar und auch objektiv belegbar. Dies gilt besonders für das sogenannte Post-Lyme-Syndrom, an dessen Entstehen vermutlich die von den intrazellulär liegenden Borrelien gebildeten Toxine beteiligt sind.

„Analog zur Syphilis wird die klinische Symptomatik der Lyme-Borreliose in drei Stadien eingeteilt, wobei atypische Verläufe häufig sind. Konnatale Infektionen kommen vor, sind aber sehr selten, dafür ist aber die Übertragung von Mensch zu Mensch häufiger als angenommen.“

Stadium 1

Klinisches Leitsymptom des Stadiums I ist das Erythema chronicum migrans (ECM). Tage bis wenige Wochen nach Zeckenstich bildet sich um die Einstichstelle ein Erythem, das sich langsam zentrifugal ausbreitet und im weiteren Verlauf zentral abblaßt, so daß es anfangs als scheibenförmiges, später als ringförmiges Erythem imponiert. Multiple Erytheme sind beschrieben worden und sind dann dem Stadium II zuzuordnen. Allgemeinsymptome wie Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen und Lymphknotenschwellungen können auftreten. Das ECM klingt meist auch ohne Behandlung nach Wochen bis Monaten wieder ab. Dennoch sollte in diesem Stadium antibiotisch behandelt werden, dadurch kann eine Chronifizierung vermieden werden.

Stadium 2

Leitsymptom des Stadiums 2 ist in Europa die lymphozytäre Meningoradikulitis Bannwarth (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom). Sie tritt Wochen bis Monate nach Zeckenstich auf, wobei sich nur ungefähr die Hälfte der Patienten an den Zeckenstich erinnert und nur ungefähr 40 % ein Erythema chronicum migrans gehabt haben. Die Meningoradikulitis Bannwarth ist gekennzeichnet durch brennende radikuläre Schmerzen mit und ohne Lähmungserscheinungen. Ein weiteres Leitsymptom ist die Facialisparese. Bei Kindern treten häufiger meningitische Verläufe auf. Diagnostisch wegweisend ist der typische Liquorbefund, der durch eine lymphozytäre Pleozytose mit Eiweißvermehrung gekennzeichnet ist. Serologisch zeigen 50-90 % der Patienten signifikant erhöhte Antikörper- Titer im Serum. Dem Nachweis der spezifischen Antikörperbildung im Liquor kommt eine wichtige diagnostische Bedeutung zu. Eine kardiale Beteiligung kann allein oder in Kombination mit anderen Symptomen auftreten und zeichnet sich durch AV-Blockierungen I.-III. Grades aus. Als typische (seltene) Hautmanifestation des Stadiums II gilt die Lymphadenosis cutis benigna Bäfverstedt (Borrelien-Lymphozytom). Sie imponiert als rötlich-livider Tumor meist an Ohrläppchen, Mamille oder Skrotum.“

Stadium 3

Ätiologisch gesicherte Manifestationen des Stadiums III sind die Lyme-Arthritis und die Acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer (ACA). Sie treten Monate bis Jahre nach Infektion auf. Charakteristisch für die ACA ist ein initial infiltratives Stadium, das zur Atrophie der Haut führt, die sich zigarettenpapierdünn livide verfärbt darstellt. Prädilektionsstellen sind die distalen Extremitätenabschnitte. Arthropathien und Polyneuropathien sind an den betroffenen Extremitätenabschnitten nicht selten. Die Lyme-Arthritis ist eine schubweise oder chronisch verlaufende mono- oder oligoartikuläre Arthritis. Am häufigsten ist das Kniegelenk betroffen. Autoimmun-Mechanismen können bei chronischen Verläufen eine wesentliche Rolle spielen. Eine nicht so seltene Spätmanifestation der Lyme-Borreliose ist die chronische Enzephalomyelitis mit den unterschiedlichesten neurologischen und psychiatrischen Manifestationen. Die Titer sind in diesem Stadium wie oben bereits betont unterschiedlich und nicht immer einfach zu interpretieren.

Häufige Symptome der jeweiligen Stadien

Stadium 1

Häufige Symptome des Stadiums 1 sind:

  • Erythema migrans (häufigstes Symptom in 30-60% der Fälle)
  • Myalgien (Muskelschmerzen)
  • Nackensteifigkeit
  • Müdigkeit / Reizbarkeit
  • Grippeähnliches Allgemeinbefinden
  • Schwellung der lokalen Lymphknoten in Einstichstellennähe

In ca. 30-60% der Fälle manifestiert sich die Frühborreliose mit einem Erythema migrans (Wanderröte) als Leitsymptom (gilt für Europa, in den USA liegt die Quote bei rund 90%). Das Erythema migrans entsteht Tage bis Wochen nach dem Zeckenstich um die Bißstelle herum als ringförmige oder diffuse flächige Rötung, die sich in kürzester Zeit großflächig ausbreiten kann, aber nicht zwangsläufig muß. Auch eine kleine, lokal umschriebene Rötung kann Zeichen einer Borrelieninfektion sein, man spricht auch vom Erythema non-migrans. Es muß aber nochmals darauf hingewiesen werden, daß das Fehlen eines Erythems kein sicheres Zeichen für die Abwesenheit von Borrelien ist! 40-70% der Patienten haben kein Erythema migrans in der Anamnese!

Mit dem Erythema migrans können, müssen aber nicht, Schwellungen der regionalen Lymphknoten einhergehen, diese sind z.B. im Achsel und Leistenbereich recht häufig. Das Erythem blaßt meist innerhalb von Tagen oder Wochen wieder ab, im Zentrum bleibt oft ein kleiner, rötlicher oder dunkler Fleck und/oder ein zentrales, lymphozytäres Knötchen zurück. Patienten mit chronischer Borreliose berichten, daß in periodischen Abständen, die mit der klinischen Verschlechterung der Symptomatik einhergehen, diese Flecken bzw. Knötchen zu jucken beginnen bzw. die rötliche Färbung und Größe zunimmt. Das Verschwinden des Erythems ist kein Indiz dafür, ob die Borreliose ausgeheilt ist oder nicht. Bleibt das Erythem über mehr als sechs Monate bestehen, so spricht man auch von einem Erythema chronicum migrans. Man geht davon aus, daß nur maximal 60% der Borrelieninfektionen als Erythema migrans im Frühstadium sichtbare Symptome entwickeln. Auch wenn bei Patienten mit Erythema migrans die Diagnose einfach ist, darf nicht aus dem Fehlen der Hautreaktion auf das Fehlen einer Borrelieninfektion geschlossen werden. 80% der Borrelieninfektionen des Stadiums 1 heilen folgenlos ab, was aber nicht bewiesen ist. Daher halten wir es für gerechtfertigt, sehr früh mit einer Antibiotikatherapie zu beginnen, denn so können viele chronische Fälle vermieden werden.

Mit dem Zeckenstich und der Übertragung der Borrelien beginnt meist auch die Immunantwort des Betroffenen. Von der Stichstelle ausgehend wandern die Borrelien meist zentrifugal mit oder ohne Entwicklung eines Erythema migrans in der Haut, können aber auch bereits innerhalb der ersten 24h nach Exposition in anderen Organen nachgewiesen werden. Man vermutet, daß es eine direkte Korrelation zwischen Erkrankungsgrad und Anzahl der Borrelien im Körper gibt, daher ist es wichtig, mit der Antibiose so früh wie möglich zu beginnen und so den Borrelien keine Chance zur Vermehrung und zur Chronifizierung zu geben. Die Empfehlungen zur Dauer und Dosierung der Antibiose variieren. Es wäre natürlich übertrieben, bei jedem symptomlos verlaufenden Zeckenstich eine prophylaktische Antibiose einzuleiten, bei Auftreten eines Erythema migrans muß jedoch eine ausreichend lange und ausreichend dosierte Antibiose, vorzugsweise mit Doxycyclin, erfolgen. Um einen ausreichenden Wirkspiegel über 24 Stunden zu erreichen, empfiehlt sich, je nach Körpergewicht, die Gabe von 200 bis 300 mg Doxycylin verteilt auf zwei Zeitpunkte jeweils morgens & abends zu den Mahlzeiten. Um sicherzustellen, daß Doxycyclin in ausreichender Menge resorbiert wird, darf es nicht zusammen mit zwei- und dreiwertigen Kationen eingenommen werden, im Klartext bedeutet dies für den Patienten, mindestens 2 Stunden vor und 3 Stunden nach der Einnahme von Doxycyclin keine zeitnahe Aufnahme von z.B.:

  • Milch- oder Milchprodukten wie Joghurt, Quark, Sahne oder ähnlichem (hoher Calciumgehalt)
  • Mineralstoffpräparaten (Calcium, Magnesium, Eisen etc. ) und/oder Multivitaminpräparaten mit entsprechenden Mineralstoffen
  • Eisen oder Nahrungsmitteln mit hohem Eisengehalt (z.B. Spinat)
  • Medikamenten, die die Resorption von Doxycyclin vermindern (siehe jeweilige Beipackzettel), z.B. Colestyramin, Magnesium- oder Aluminiumhaltige Antacida u.a.m.

Stadium 2 und 3

Stadium 2 und 3 = disseminierte Infektion und / oder chronisch persistierende Infektion

Vermutlich durch hämatogene und lymphogene Streuung kommt es nach Tagen, manchmal Wochen bis hin zu mehreren Monaten nach Exposition zu einer allgemeinen Infektion. Die Organbeteiligungen können sehr unterschiedlich sein. Es kommt vor, daß die Symptome erst nach Jahren auftreten und der Zusammenhang zu einem Zeckenstich nicht mehr hergestellt wird. Typische Lokalisationen können sein:

Therapie bei Diagnose Borreliose

Eine Standardtherapie, die auf jeden Fall erfolgreich ist, gibt es wohl nur für das Stadium 1. Für die chronischen Stadien sind daher Kombinationen verschiedener Therapieschemata erfolgreich. Die gängigen Therapieschemata mit den verschiedensten Antibiotika sind in chronischen Stadien nicht sehr erfolgreich, und das hat uns beflügelt, unser Protokoll zu perfektionieren, weil es erfolgreich ist und der Erfolg schon nach wenigen Tagen bis Wochen messbar erkennbar ist. Ich möchte hier noch einmal bemerken, daß die Meinung nach wie vor sehr verbreitet ist, daß eine einmalige Antibiose auf jeden Fall ausreichend ist und falls diese stattgefunden hat, eine Borreliose als Ursache für entsprechende Beschwerden ausscheidet. Zahlreiche Untersuchungen belegen, daß dies ein Irrglaube ist, und wie wir später sehen werden, viele Patienten unverhältnismäßig leiden läßt.

Problem lange Regenerationszeit

Für einen messbaren Erfolg der Therapie kommt es darauf an, dann Hyperthermie einzusetzen, wenn die Borrelien im Körper vorhanden sind. In der chronischen Phase befinden sie sich entweder intrazellulaer oder in schwer zugänglichen Regionen z.B. in Sehnen, dichtem Bandapparat oder Gehirn und Nerven oder sie liegen in Zystenform vor, die ebenfalls einer herkömmlichen Antibiotikatherapie nicht zugänglich sind. Hinzu kommt, dass Borrelien sich deutlich langsamer als viele andere Bakterien vermehren. Die meisten Antibiotika wirken dadurch, daß sie zu einem bestimmten Zeitpunkt der Vermehrung in den Stoffwechsel der Bakterien eingreifen.

Wenn sich Borrelien zum Zeitpunkt der Therapie allerdings nicht in diesem angreifbaren Stadium befinden, können sie überleben. Beispielsweise vermehren Streptokokken sich alle 20 – 30 Minuten, Borrelien vermehren sich alle sieben Stunden. Das bedeutet, dass eine Borrelienantibiose sehr lang bis zu einem Jahr und mehr dauern müßte. Die gängigen Therapieschemata bei Diagnose Borreliose wie in Tab. 1 abgebildet sind meist wirkungslos, teuer und mit deutlichen Nebenwirkungen behaftet.

Gängige Therapieschemata nach Organmanifestationen:
Morphea und/oder Lichen sclerosus et atrophicus
Penicillin 2 x 10 MioE intravenös 14-28 Tage
Ceftriaxom 1 x 2 g intravenös 14-28 Tage
Arthritis
Ceftriaxom 1 x 2 (bzw. 4) g intravenös 21-28 Tage
Cefotaxim 3 (bzw. 4) x 2g intravenös 21-28 Tage
Penicillin 4 x 5 MioE intravenös 21-28 Tage
Amoxicillin 3 x 500mg per os 21-28 Tage
Doxycyclin 2 x 100mg per os 21-28 Tage
Myositis und Fibromyalgiesyndrom
Ceftriaxom 1 x 2 g intravenös 28 Tage
Neurologische Manifestationen
Ceftriaxom 1 x 2 (bzw. 4) g intravenös 21-28 Tage
Cefotaxim 3 (bzw. 4) x 2g intravenös 21-28 Tage
Penicillin 4 x 5 MioE intravenös 21-28 Tage
Doxycyclin 2 x 100mg per os 21-28 Tage
Karditis
Ceftriaxom 1 x 2 g intravenös 21-28 Tage
Cefotaxim 3 (bzw. 4) x 2g intravenös 21-28 Tage
Penicillin 4 x 5 MioE intravenös 21-28 Tage

Herxheimer-Reaktion

Unser Therapieschema mit einer zweimaligen Ganzkörperhyperthermie im einwöchigen Abstand ist effektiv, nebenwirkungsarm und preiswert. Manchmal kommte es auch bei dieser Therapie gelegentlich zu einer Herxheimerreaktion, die aber während der Ganzkörperhyperthermie abgefangen wird, da wir schon vor und während der Hyperthermie mit der Ausleitung der Endotoxine beginnen und konsequent bis zur zweiten Hyperthermie fortgesetzt wird. Klinisch wird so bei der Mehrzahl der Patienten schnell eine deutliche Verbesserung des Beschwerdebildes in fortgeschrittenen Stadien erreicht. In der Temperaturanstiegsphase bis zur Erreichung des Temperaturplateaus von 41,6 °C geben wir Antibiotika. Da deren Wirkung pro Grad Celsius Temperatursteigerung um ein vielfaches gesteigert wird kann die Blut-Hirnschranke besser überwunden werden was bei einer Neuroborreliose entscheidend sein kann.

Bei der Ganzkörperhyperthermie erreichen wir 41,6 °C für die Dauer von zwei Stunden. Eine Temperatur, die Borrelien, wie aus einer schwedischen Studie hervorgeht, nicht überstehen, d.h. mit dieser Therapie treffen wir die Borrelien, wo auch immer sie sich im Körper versteckt haben. Auch die Glykoproteine, die die Borrelien abscheiden und die sie umhüllen und eingekapseln und die das Vordringen der Antibiotika in ihren Körper verhindern, können sie jetzt nicht mehr schützen. Diese Hülle wird bei 40,6°C abgeworfen und damit geht der Schutz verloren, vom Immunsystem nicht mehr erkannt zu werden.

Unser Therapieprotokoll

Zu unserem Therapieprotokoll zur Behandlung bei der Diagnose Borreliose gehören:

Neurotoxinausleitung

In den Stadien drei der chronischen Borreliose stehen die neurologischen Beschwerdebilder und Symptome häufig im Vordergrund. Hierfür sind Neurotoxine verantwortlich. Shoemaker, dem wir auch den VCS-Test verdanken, hat hierzu in den letzten Jahren intensive Untersuchungen durchgeführt. Er konnte auch bei Lyme-Borreliose ein solches Toxin nachzuweisen (45). Diese Toxine sind äußerst lipophil, was zum einen die Affinität zum Nervengewebe, und zum anderen die Ausscheidung über die Gallenflüssigkeit im enterohepatischen Kreislauf erklärt. Dies ist vielleicht auch die Ursache für die langwierige Überdauerung der Symptomatik, da Fettmoleküle und damit vermutlich auch daran angelagerte Borrelien-Toxine im Darm rückresorbiert und dem Körper so wieder zugeführt werden.

Hier setzen Theorien zur Neurotoxinausleitung an. Man geht davon aus, daß Anionenaustauscher wie Colestyramin (Colestyramin Hexal®, Quantalan u.a.)oder auch Zeolithe die Neurotoxine im Darm binden und damit die Rückresorption der Neurotoxine verringern bzw. verhindern. Colestyramin wird zur Cholesterinsenkung eingesetzt, Studien zur Neurotoxinausleitung fehlen ebenso wie für die Zeolithe. Unsere Anwendungsbeobachtungen belegen, daß die Behandlungserfolge mit Cholestyramin oder Zeolith besser sind als wenn darauf verzichtet wird. Die Behandlung mit Colestyramin und oder Zeolith sollte über mehrere Monate fortgeführt werden. (99). Um den Therapieerfolg bei der Neurotoxinausleitung zu kontrollieren, ist der „Visual Contrast Sensitivity-Test (V.C.S.-Test) geeignet.

Eine weitere Eigenschaft des Borreliose-Neurotoxins ist die Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-a), der auch bei anderen chronischen Entzündungen zu finden ist, z.B. bei chronischer Polyarthritis und rheumatoider Arthritis. Die Beschwerdebilder der chronischen Borreliose hängen von den Borrelien gebildeten Toxinen ab, die sich bevorzugt an Nerven jeglicher Art anlagern. Eine langfristige antientzündliche Behandlung mit Cox2 Hemmern ist daher sinnvoll.

Sonstige Therapien
Vitamin B-Komplexe

Patienten mit Borreliose können einen Vitamin B12-Mangel aufweisen, daher sollte bei längerem Krankheitsverlauf der Vitamin-B12-Spiegel bestimmt und falls notwendig substituiert werden. Gleiches gilt für Vitamin B1 und B6. Folgende Dosierungen jeweils mindestens 1 x pro Woche i.m. sind gängig: Vitamin B1: 100mg, Vitamin B6: 100mg, Vitamin B12: 1000µg. Aufgrund der neurologischen Symptomatik empfehlen wir generell die orale Gabe von hochdosiertem Vitamin-B-Komplexpräparaten (z.B. Neurotrat forte, Neuro STADA), die in der Regel Vitamin B1 und Vitamin B6 zu jeweils 100mg enthalten.

Mitochondriensupport

Man geht davon aus, dass bei vielen chronischen Borreliosen eine Schädigung der Mitochondrien vorliegt die durch entsprechende Tests leicht nachgewiesen werden kann. Dies erklärt z.T. auch die Energielosigkeit der Patienten. Daher verordnen wir eine langfristige Unterstützung der Mitochondrien, in dem wir Coenzym Q10, alpha-Liponsäure, Glutathion und NADH substituieren

Magnesium

Insbesondere die Beschwerden der Muskeln, wie zum Beispiel unkontrollierte, wandernde Muskelzuckungen können durch Magnesiumgaben in einer Reihe von Fällen gebessert werden. Auch Aminosäuren können hier hilfreich sein wie L-Carnitin, Carnosin, Kreatin und Omega-3-Fettsäure.

Physiotherapie & Massagen

Vor allem durch die Muskel- und Gelenkbeschwerden sind viele Patienten deutlich in ihrer Beweglichkeit eingeschränkt. Neben den körperlichen Beeinträchtigungen kommt gerade bei jüngeren Erkrankten die erhebliche psychische Belastung der mangelnden Leistungsfähigkeit – beruflich wie privat – dazu. Daher ist es besonders wichtig, Borreliosepatienten möglichst früh durch gezielte Unterstützung wieder physisch zu stabilisieren, um so neben der körperlichen Mobilisierung auch wieder das meist stark angekratzte Selbstvertrauen zu verbessern und so den Teufelskreis der Erkrankung zu durchbrechen. Leiden die Patienten zudem auch noch an muskulären Symptomen, dann sollten Massagen als unterstützende Therapie Einsatz finden.

Spezifische Diäten

Zur erfolgreichen Behandlung von Borreliosepatienten kann auch eine konsequente Diät ihren Beitrag leisten.

Im Teil zwei wird das Therapieprotokoll noch detaillierter dargestellt und einige Kasuistiken geliefert. Ebenso wird die statistische Auswertung der bisher behandelten Fälle und Langzeitverläufe dargestellt.

FRD

Literaturverzeichnis:
  1. Aberer E, Kersten A, Klade H, Poitschek C, Jurecka W (1996): Heterogenety of Borrelia burgdorferi in the skin. Am J Dermatopathol, 1996, 18, 571-5792.
  2. Aberer E, Koszik F, Silberer M (1997): Why is chronic Lyme borreliosis chronic?. Clin Infect Dis, 1997, 25, 1, 64-70.
  3. Ackermann R (1983): Erythema chronicum migrans und durch Zecken übertragene Meningopolyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth) Borrelien-Infektionen? [Chronic erythema migrans and tick-transmitted Meningopolyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth): Borrelia infections?]. Dtsch Med Wochenschrift, 1983, 108, 577-580.
  4. Ackermann R, Rhese-Kupper B, Gollmer E (1986): Progressive Borrelia Encephalomyelitis. Zentralbl Bakteriol, 1986, 263, 297-300.
  5. Ackermann R, Boisten HP, Kabaszki J, Steere AC, Grodzick RL, Hartung S, Runne U (1984): Spirochäten-Ätiologie der Erythema-chronicum-migrans-Krankheit. Dtsch Med Wochenschrift, 1984, 109, 92-97.
  6. Ackermann R, Gollmer E, Rehse-Küpper B (1985): Progressive Borrelien-Encephalomyelitis. Dtsch Med Wochenschrift, 1985, 26, 1039-1042.
  7. Afzelius A (1910): Verhandlungen der dermatologischen Gesellschaft zu Stockholm, 16. Dezember 1909. Arch Dermatol Syph, 1910, 101, 405-406.
  8. Aguero-Rosenfeld ME, Nowakowski J, McKenna DF, Carbonaro CA, Wormser GP (1993): Serodiagnosis in early Lyme disease. J Clin Microbiol, 1993, 31, 12, 3090-3095.
  9. Aktories K, Förstermann U, Hofmann FB, Starke K (2001)
    Endotoxine: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Elsevier, Urban & Fischer, 8. Auflage, 2001, 1090.
  10. Asbrink E (1991): Cutaneous manifestations of Lyme borreliosis. Clinical definitions and differential diagnoses. Scand J Infect Dis, 1991, 77, 44-50.
  11. Asbrink E, Hovmark A (1985): Successful cultivation of spirochetes from skin lesions of patients wirh erythema chronicum migrans Afzelius. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand, B, 1985, 93, 161-163.
  12. Asbrink E, Olsson I, Hovmark A (1986): Erythema chronicum migrans Afzelius in Sweden. A study on 231 patients
    Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A], 1986, 263, 1-2, 229-236.
  13. Asch ES, Bujak DI, Weiss M, Peterson MG, Weinstein A, (1994): Lyme disease: an infectious and post infectious syndrome. J Rheumatol, 1994, 21, 454-456.
  14. Atlas E, Novak SN, Duray PH, Steere AC (1988): Lyme myositis: muscle invasion by Borrelia burgdorferi. Ann Intern Med, 1988, 109, 3, 245-246.
  15. Atlas RM (1997): Principles of Microbiology. 2. ed, Wm. C. Brown (1997).
  16. Baehr R (2001): Der Lymphozytentransformationstest für Borrelien: Neue diagnostische Möglichkeiten für Problemfälle,
    Informationsveranstaltung Borreliose Selbsthilfe e.V. 17.0.2001, St. Marien-Krankenhaus in Berliun-Lankwitz.
  17. Balmelli T, Piffaretti JC (1995): Association between different clinical manifestations of Lyme disease and different species of Borrelia burgdorferi sensu lato. Res Microbiol, 1995, 146, 329-340.
  18. Bannwarth A (1941): Chronische lymphozytäre Meningitis, entzündliche Polyneuritis und „Rheumatismus“ Ein Beitrag zum Problem „Allergie und Nervensystem“ in zwei Teilen. Arch Psychiatr Nervenkr, 1941, 113, 284-376.
  19. Barbour A, Hayes SF (1986): Biology of Borrelia species. Microbiol Rev, 1986, 50, 381-400.
  20. Barbour A, Schrumpf ME (1986): Polymorphisms of major surface proteins of Borrelia burgdorferi. Zentralbl Bakteriol, 1986, 263, 83-91.
  21. Barbour AG (1984): Isolation and cultivation of Lyme disease spirochetes. Yale J Biol Med, 1984, 57, 521-525.
  22. Barbour AG, Fish D (1993): The biological and social phenomenon of Lyme disease. Science, 1993, 260, 5114, 1610-1616.
  23. Barbour AG, Garon CF (1988): The genes encoding major surface proteins of Borrelia Burgdorferi are located on a plasmid. Ann NY Acad Sci, 1988, 539, 144-153.
  24. Barker IK, Surgeoner GA, McEwen SA, Artsob H (1989): Distribution of the Lyme disease agent in wildlife reservoirs in Ontario. Can Dis Wkly Rep, 1989, 15, 27, 141-142.
  25. Bartak P, Hulinska D (1997): Apoptosis in the morphology of Lyme borreliosis. Cas Lek Cesk, 1997, 136, 5, 146-147.
  26. Bartunek P, Mrazek V, Gorican K, Bina R, Listvanova S, Zapletalova J (2001): Borrelia infection as a cause of carditis (a long-term study). Wien Klin Wochenschr, 2001, 113, 1-2, 38-44.
  27. Bauer, Y, (1999): Untersuchungen zur zellulären Immunantwort bei der Borrelia burgdorferi-Infektion. Disseration Medizinische Fakultät der Ruprecht-Karls-Universität.
  28. Bauer Y, Hofmann H, Jahraus O, Mytilineos J, Simon MM, Wallich R, (2001): Prominent T cell response to a selectively in vivo expressed Borrelia burgdorferi outer surface protein (pG) in patients with Lyme disease. Eur J Immunol, 2001, 31, 3, 767-776.
  29. Beermann C, Lochnit G, Geyer R, Groscurth P, Filgueira L (2000): The lipid component of lipoproteins from Borrelia burgdorferi: Structural analysis, antigenicity, and presentation via human dendritic cells. Biochem Biophys Res Comm, 2000, 267, 897-905.
  30. Bergström S, Bundoc VG, Barbour AG (1989): Molecular analysis of linear plasmid-encoded major surface proteins, OspA and OspB, of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. Mol Microbiol, 1989, 3, 479-486.
  31. Binder E, Doepfmer R, Hornstein OP (1955): Übertragung des Erythema chronicum migrans von Mensch zu Mensch in 2 Passagen. Klin Wochenschr, 1955, 33, 727-728.
  32. Brade V, Kleber I, Acker G (1992): Differences of two Borrelia burgdorferi strains in complement activation and serum resistance. Immunobiol, 1992, 185, 453-465.
  33. Bradley JF, Johnson RC, Goodman JL (1994): Ann Intern Med, 1994, 120, 487-489.
  34. Brandt ME, Riley BS, Radolf JD, Norgard MV (1990): Immunogenic integral membrane proteins of Borrelia burgdorferi are lipoproteins. Infect Immun, 1990, 58, 983-991.
  35. Brorson 0, Brorson SH (1998): In vitro conversion of Borrelia burgdorferi to cystic forms in spinal fluid and transformation to mobile spirochetes by incubation in BSK-H medium. Infection, 1998, 26, 144-150.
  36. Brorson O, Brorson SH (1998)
    A rapid method for generating cystic forms of Borrelia burgdorferi, and their reversal to mobile spirochetes. APMIS, 1998, 106, 12, 1131-1141.
  37. Brorson O, Brorson SH, Henriksen TH, Skogen PR, Schoyen R (2001): Association between multiple sclerosis and cystic structures in cerebrospinal fluid. Infection 2001, 29, 6, 315-319.
  38. Bujak DI, Weinstein A, Dornbush RL, (1996): Clinical and neurocognitive features of the post Lyme syndrome. J Rheumatol 1996, 23, 1392-1397.
  39. Burgdorfer W, Barbour A, Hayes SF, Benach J, Grunwald E and Davis JP (1982): Lyme disease – a tick-borne spirochetosis?
    Science, 1982, 216, 1317-1319.
  40. Burgdorfer W, Hyes SF, Corwin D, (1989): Pathophysiology of the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi in Ixodes ticks. Rev Infect Dis , 1989, 11, 6, 1442-1450.
  41. Burgdorfer W, Lane RS, Barbour AG, Gresbrink RA, Anderson JF (1985): The western black-legged tick, Ixodes pacificus: a vector of Borrelia burgdorferi. Am J Trop Med Hyg, 1985, 34, 925-930.
  42. Busch U, Hizo-Teufel C, Boehmer R, Fingerle V, Nitschko H, Wilske B, Preac-Mursic V (1996): Three species of Borrelia burgdorferi sensu lato (B. burgdorferi sensu stricto, B afzelii, and B. garinii) identified from cerebrospinal fluid isolates by pulsed-field gel electrophoresis and PCR‘. J Clin Microbiol, 1996, 34, 5, 1072-1078.
  43. Carroll J, Gherardini FC (1996): Membrane protein variations associated with in vitro passage of Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1996, 64, 392-398.
  44. Carroll JA, Garon CF, Schwan TG (1999): Effects of environmental pH on membrane proteins in Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1999, 67, 7, 3181-3187.
  45. Cartwright MJ, Martin SE, Donata ST (1999): A novel neurotoxin (Bbtox 1) Borrelia burgdorferi. Meeting of the American Society for Microbiology, Chicago, May 1999.
  46. Casjens S, Murphy M, DeLange M, Sampson L, van Vugt R, Huang WM (1997): Telomeres of the linear chromosomes of Lyme disease spirochaetes: nucleotide sequence and possible exchange with linear plasmid telomeres. Mol Microbiol, 1997, 26, 3, 581-596.
  47. Chavanet P, Pillon D, Lancon JP, Waldner-Combernoux A, Maringe E, Portier H (1987): Granulomatous hepatitis associated with Lyme disease. Lancet, 1987, 2, 8559, 623-624.
  48. Christen HJ, Hanefeld F, Eiffert H, Thomssen R (1993): Epidemiology and clinical manifestations of Lyme borreliosis in childhood. A prospective multicentre study with special regard to neuroborreliosis. Acta Paediatr, 1993, 386, 1-75.
  49. Cimmino MA, Azzolini A, Tobia F, Pesce CM (1988): Spirochetes in the spleen of a patient with chronic Lyme disease. Am J Clin Pathol, 1988, 91, 1, 95-97.
  50. Cinco M, Rusciao M, Rapagna F (2000): Evidence of Dbps (decorin binding proteins) among European strains of Borrelia burgdorferi sensu lato and in the immune response of LB patient sera. FEMS Microbiol Lett, 2000, 183, 1, 111-114.
  51. Coleman J, Sellati TJ, Testa JE, Kew RR, Furie MB, Benach JL (1995): Borrelia burgdorferi binds plasminogen, resulting in enhanced penetration of endothelial monolayers. Infect Immun, 1995, 63, 2478-2484.
  52. Coleman JL, Benach JL (1987): Isolation of antigenetic components form the Lyme disease spirochete: Their role in early diagnosis. J Infect Dis, 1987, 155, 756-765.
  53. Coleman JL, Roemer EJ, Benach JL (1999): Plasmin-coated borrelia Burgdorferi degrades soluble and insoluble components of the mammalian extracellular matrix. Infect Immun, 1999, 67, 8, 3929-3936.
  54. Coyle PK, Belman AL, Krupp LB (1992): B. burgdorferi-specific immune complexes in cerebrospinal fluid. Abstr. 167, p. A29. Program Abstr. 5th Conf. Lyme Borreliosis. 1992.
  55. Coyle PK (1997): Borrelia burgdorferi infection: clinical diagnostic techniques / Borrelia burgdorferi Infektion: Klinische diagnostische Techniken. Immunological Investigations 1997, 26, 1&2, 117-128.
  56. Dattwyler R, Volkman D, Luft B, Halperin AJ (1987): Lyme disease in Europe and North America. Lancet, 1987, 1, 681.
  57. Dattwyler RJ, Thomas JA, Benach JL, Golightly MG (1986): Cellular immune response in Lyme disease: the response to mitogens, live Borrelia burgdorferi, NK cell function and lymphocyte subsets. Zbl Bakt Hyg A, 1986, 263, 151-159.
  58. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Halperin JJ, Luft BJ, Thomas J, Golightly MG (1988): Specific Immune Responses in Lyme Borreliosis. Characterization of T Cell and B Cell Responses to Borrelia burgdorferi. Ann NY Acad Sci, 1988, 539, 93-102.
  59. Dattwyler RJ, Volkman DJ, Luft BJ, Halperin MD, Thomas J, Golightly MG (1988): Seronegative Lyme disease. New Engl J Med, 1988, 319, 1441-1446.
  60. De Saint-Vis B, Fugier-Vivier I, Massacrier C, Gaillard C, Vanbervliet B, Ait-Yahia S, Banchereau, Liu YJ, Lebecque S, Caux C (1998): The Cytokine Profile Expressed by Human Dendritic Cells Is Dependent on Cell Subtype and Mode of Activation. J Immunol, 1998, 160, 1666-1676.
  61. De Silva A, Telford SR, Brunet LR, Barthold SW, Fikrig E (1996): Borrelia burgdorferi OspA is an anthropod-specific transmission-blocking Lyme disease vaccine
    J Exp Med, 1996, 183, 271-275.
  62. Defosse DL, Johnson RC (1992): In vitro and in vivo induction of tumor necrosis factor alpha by Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1992, 60, 3, 1109-1113.
  63. Ditton HJ, Neuss M, Zoller L (1992): Evidence that Borrelia burgdorferi immunodominant proteins p100, p94, p83 are identical. FEMS Microbiol Lett 1992, 73, 3, 217-220.
  64. Dorward DW, Huhuenel ED, Davis G, Garon CF (1992): Extracellular Borrelia burgdorferi proteins interact with non-borrelia-directed IgM antibodies. Abstr. 219, p. A38. Program Abstr. 5th Int. Conf. Lyme Borreliosis.
  65. Dorward DW, Schwan TG, Garon CF (1991): Immune capture and detection of Borrelia burgdorferi antigens in urine, blood, or tissues from infected ticks, mice, dogs, and humans. J Clin Microbiol, 1991, 29, 6, 1162-1170.
  66. Doyle MK, Telford SR, Criscione L, Lin SR, Spielman A, Gravallese EM (1998): Cytokines in murine Lyme carditis: Th1 cytokine expression follows expression of proinflammatory cytokines in a susceptible mouse strain. J Inf Dis, 1998, 177, 242-246.
  67. Dressler F, Yoshinari NH, Steere AC (1991): The T-Cell proliferative assay in diagnosis of Lyme disease. Ann Intern Med, 1991, 115, 533-539.
  68. Duray PH (1992): Target organs of Borrelia burgdorferi infections: functional responses and histology. 11-30.
  69. Duray PH (1989): Clinical pathologic correlations of Lyme disease. Rev Infect Dis, 1989, 11, 6, 1487-1493.
  70. Eiffert H, Karsten A, Thomssen R, Christen HJ (1998): Characterization of Borrelia burgdorferi strains in Lyme arthritis. Scand J Infect Dis, 1998, 30, 3, 265-268.
  71. Fallon BA, Kochevar JM, Gaito A, Nields JA (1998): The underdiagnosis of neuropsychiatric Lyme disease in children and adults. Psychiatr Clin North Am, 1998, 21, 693-703.
  72. Feng S, Hodzic E, Stevenson B, Barthold SW (1998): Humoral immunity to Borrelia burgdorferi N40 decorin binding proteins during infection of laboratory mice. Infect Immun, 1998, 66, 86, 2827-2835.
  73. Fikrig E, Barthold SW, Sun W, Feng W, Telford SR, Flavell RA (1997): Borrelia burgdorferi p35 and p37 proteins, expressed in vivo, elicit protective immunity. Immunity, 1997, 6, 531-539.
  74. Fikrig E, Liu B, Fu LL, Das S, Smallwood JI, Flavell RA, Persing DH, Schoen RT, Barthold SW, Malawista SE (1995): An ospA frame-shift, identified from DNA in Lyme arthritis synovial fluid, results in an outer surface protein A that does not bind protective antibodies. J Immunol, 1995, 155, 5700-5704.
  75. Fraser CM, Casjens S, Huang WM, Sutton GG, Clayton R, Lathigra R, White O, Ketchum KA, Dodson R, Hickey EK, Gwinn M, Dougherty B, Tomb JF, Fleischmann RD, Richardson D, Peterson J, Kerlavage AR, Quackenbush J, Salzberg S, Hanson M, van Vugt R, Palmer N, Adams MD, Gocayne J, Venter JC (1997): Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi. Nature, 1997, 390, 6660, 580-586.
  76. Fuchs H, Wallich R, Siman MM, Kramer MD (1994): The outer surface protein A of the spirochete Borrelia burgdorferi is a plasmin(ogen) receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, 12594-12598.
  77. Garcia-Monco JC, Villar BF, Alen JC, Benach JL (1990): Borrelia burgdorferi in the central nervous system: experimental and clinical evidence for early invasion. J Infect Dis, 1990, 161, 1187-1193.
  78. Garcia-Monco J, Fernandez-Villar B, Benach JL (1989): Adherence of the Lyme disease spirochete to glial cells and cells of glial origin. J Infect Dis, 1989, 160, 497-506.
  79. Garcia-Monco J, Fernandez-Villar B, Rogers RC, Szczepanski A, Wheeler CM, Benach JL (1992): Borrelia burgdorferi and other related spirochetes bind to galactocerebroside. Neurology, 1992, 42, 1341-1348.
  80. Garin C, Bujadoux CH (1922): Paralysie par les tique. J Med Lyon, 1922, 71, 765-767.
  81. Garon CF, Dorward DW, Corwin MD (1989): Structural features of Borrelia burgdorferi–the Lyme disease spirochete: silver staining for nucleic acids. Scanning Microsc, 1989, 3, 109-115.
  82. Gassmann GS, Jacobs E, Deutzmann R, Gobe UB (1991): Analysis of the fla gene of Borrelia burgdorferi GeHo and antigenic characterization of its gene product. J Bacteriol, 1991, 173, 1452-1459.
  83. Gassmann GS, Kramer M, Gobel UB, Wallich R (1989): Nucleotide sequence of a gene encoding the Borrelia burgdorferi flagellin. Nucleic Acids Res, 1989, 17, 3590.
  84. Gay D, Dick G (1986): Is multiple sclerosis caused by an oral spirochaete?
    Lancet, 1986, 12, 75-81.
  85. Gerber MA, Zemel LS, Shapiro ED (1998): Lyme arthritis in children: clinical epidemiology and long-term outcomes. Pediatrics, 1998, 102, 4, 1, 905-908.
  86. Giambartolomei GH, Dennis VA, Philipp MT (1998): Borrelia burgdorferi stimulates the production of interleukin-10 in peripheral blood mononuclear cells from uninfected humans and Rhesus monkeys. Infect Immun, 1998, 66, 6, 2691-2697.
  87. Gilmore RD, Piesman J (2000): Inhibition of Borrelia burgdorferi migration from the midgut to the salivary glands following feeding by ticks on OspC-immunized mice. Infect Immun, 2000, 68, 1, 411-414.
  88. Goellner MH, Agger WA, Burgess JH, Duray PH (1988): Hepatitis due to recurrent Lyme disease. Ann Intern Med, 1988, 108, 5, 707-708.
  89. Grodzicki RL, Steere AC (1988): Comparison of immunobloting and indirect enzyme-linked immunosorbent assay using different antigen preparations for diagnosing early Lyme disease. Inf Dis, 1988, 157, 4, 790-797.
  90. Guner E (1994): Retention of B. burgdorferi pathogenicity and infectivity after multiple passages in a co-culture system. Experientia, 1994, 50, 54-59.
  91. Guner E (1996): Complement evasion by the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi grown in host-derived tissue co-culture: role of fibronectin in complement resistance. Experinentia, 1996, 52, 364-372.
  92. Guo BP, Brown EL, Dorward DW, Rosenberg LC, Hook M (1998): Decorin-binding adhesins from Borrelia burgdorferi. Mol Microbiol, 1998, 30, 4, 711-723.
  93. Habicht GS, Katona LI, Benach JL (1991): Cytokines and the burgdorferi lipopolysaccharide and its role in the pathogenesis of pathogenesis of neuroborreliosis: Borrelia burgdorferi induces glioma cells to secrete interleukin-6. J Infect Dis, 1991, 164, 568-574.
  94. Hagman KE, Lahdenne P, Popova TG, Porcella SF, Akins DR, Radolf JD, Norgard MW (1998): Decorin-binding protein of Borrelia burgdorferi is encoded within a two-gene operon and its protective in the murine model of Lyme borreliosis. Infect Immun, 1998, 66, 6, 2674-2683.
  95. Halperin J, Luft BJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ (1990): Lyme borreliosis: peripheral nervous system manifestations. Brain, 1990, 113, 1207-1211.
  96. Hansen K, Bangsborg JM, Fjordvang H, Pedersen NS, Hindersson P (1988): Immunochemical characterization of an isolation of the gene for a Borrelia burgdorferi immunodominant 60-kilodalton antigen common to a wide range of bacteria. Infect Immun, 1988, 56, 2047-2053.
  97. Hanson MS, Cassatt DR, Guo BP, Patel NK, McCarthy MP, Dorward DW, Hook M (1998): Active and passive immunitiy against Borrelia burgdorferi decorin binding protein A (DbpA) protects against infection. Infect Immun, 1998, 66, 5, 2143-2153.
  98. Hardin JA, Steere AC, Malawista SE (1979): Immune complexes and the evolution of Lyme arthritis. Dissemination and localization of abnormal C1q binding activity. N Engl J Med, 1979, 301, 1358-1363.
  99. Hartmann F, Müller-Marienburg H, Hopf-Seidel P (2004): Über die Cholestyramintherapie der chronischen Borreliose. medizin 2000 plus, 2004, 1, 14-19.
  100. Hauser U, Lehnert G, Wilske B (1999): Validity of interpretation criteria for standardized Western blots (immunoblots) for serodiagnosis of Lyme borreliosis based on sera collected throughout Europe. J Clin Microbiol, 1999, 37, 7, 2241-2247.
  101. Hauser U, Lehnert G, Lobentanzer R, Wilske B (1997): Interpretation criteria for standardized Western blots for three European species of Borrelia burgdorferi sensu lato, J Clin Microbiol, 1997, 35, 6, 1433-1444.
  102. Hellerström S (1930): Erythema chronicum migrans Afzelii. Acta derm Venereol (Stockh), 1930, 11, 315-321.
  103. Herxheimer, K and Hartmann, K (1902): Über Acrodermatitis chronica atrophicans. Arch Dermatol Syph, 1902, 61, 57-76.
  104. Herzer P, Wilske B, Preac-Mursic V, Schierz G, Schattenkirchner M, Zollner N (1986): Lyme arthritis: clinical features, serological, and radiographic findings of cases in Germany. Klin Wochenschr, 1986, 64, 5, 206-215.
  105. Hofmann H (1996): Lyme borreliosis – Problems of serological diagnosis. Infection, 1996, 24 , 6, 470-472.
  106. Hu L, Perides G, Noring R, Klempner MS (1995): Binding of human plasminogen to Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1995, 63, 491-496.
  107. Huppertz HI, Mösbauer S, Busch DH, Karch H (1996): Lymphoproliferative responses to Borrelia burgdorferi in the diagnosis of Lyme arthritis in children and adolescents. Eur J Pediatr, 1996, 155, 297-302.
  108. Hyde FW, Johnson RC, White TJ, Shelburne CE (1989): Detection of antigens in urine of mice and humans infected with Borrelia burgdorferi, etiologic agent of Lyme disease. J Clin Microbiol, 1989, 27, 58-61.
  109. Isaacs R (1994): Borrelia burgdorferi bind to epithelial cell proteoglycans. J Clin Invest, 1994, 93, 809-819.
  110. Isogai E, Kimura K, Fujii N, Nishikawa T, Ishii N, Postic D, Baranton G, Isogai H (1996): Platelet-activating factor-mediated pathogenesis in Lyme disease. Infect Immun, 1996, 60, 1026-1029.
  111. Issakainen J, Gnehm HE, Lucchini GM, Zbinden R (1996): Value of clinical symptoms, intrathecal specific antibody production and PCR in CSF in the diagnosis of childhood Lyme neuroborreliosis. Klin Padiatr, 1996, 208, 3, 106-109.
  112. Jauris-Heipke S, Fuchs R, Motz M, Preac-Mursic V, Schwab E, Soutschek E, Will G, Wilske B (1993): Genetic heterogenity of the genes coding for the outer surface protein C (OspC) and the flagellin of Borrelia burgdorferi. Med Microbiol Immunol (Berl), 1993, 182, 1, 37-50.
  113. Jauris-Heipke S, Rossle B, Wanner G, Habermann C, Rossler D, Fingerle V, Lehnert G, Lobentanzer R, Pradel I, Hillenbrand B, Schulte-Spechtel U, Wilske B (1999): Osp17, a novel immunodominant outer surface protein of Borrelia afzelii: recombinant expression in Escherichia coli and its use as a diagnostic antigen for serodiagnosis of Lyme borreliosis. Med Microbiol Immunol (Berl), 1999, 187, 4, 213-219.
  114. Jungblut PR, Zimny-Arndt U, Zeindl-Eberhart E, Stulik J, Koupilova K, Pleissner KP, Otto A, Muller EC, Sokolowska-Kohler W, Grabher G, Stoffler G (1999): Proteomics in human disease: cancer, heart and infectious diseases. Electrophoresis, 1999, 20, 10, 2100-2110.
  115. Kaplan RF, Meadows ME,Vincent LC Logigian EL, Steere AC (1992): Memory impairment and depression in patients with Lyme encephalopathy: comparison with fibromyalgia and nonpsychotically depressed patients. Neurology, 1992, 42, 1263-1267.
  116. Karch H, Huppertz HI, Bohme M, Schmidt H, Wiebecke D, Schwarzkopf A (1994): Demonstration of Borrelia burgdorferi DNA in urine samples from healthy humans whose sera contain B. burgdorferi-specific antibodies. J Clin Microbiol, 1994, 32, 2312-2314.
  117. Katona LI, Beck G Habicht GS (1992): Purification and immunological characterization of a major low-molecular-weight lipoprotein from Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1992, 60, 4995-5003.
  118. Keller TL, Halperin JJ, Whitman M (1992): PCR detection of Borrelia burgdorferi DNA in cerobrospinal fluid of Lyme neuroborreliosis patients. Neurology, 1992, 42, 32-42.
  119. Klempner MS, Noring R, Rogers RA (1993): Invasion of human skin fibroblasts by the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. J Infect Dis, 1993, 167, 1074-1081.
  120. Knigge H, Simon MM, Meuer SC, Dramer MD, Wallich R (1996): The outer surface lipoprotein OspA of Borrelia burgdorferi provides co-stimulatory signals to normal human peripheral CD4+ and CD8+ T lymphozytes. Eur J Immunol, 1996, 26, 2299-2303.
  121. Kopp P, Schmitt M, Wellensiek HJ, Bolbel H (1995): Isolation and characterization of fibronectin-binding sites of Borreilia garinii N34. Infect Immun, 1995, 63, 3804-3808.
  122. Kristoferitsch W (1993): Neurologic manifestations in Lyme borreliosis. Clin Dermatol, 1993, 11, 3, 393-400.
  123. Krupp LB, Masur D, Schwartz D, Coyle P, Langenbach LJ, Fernquist SK, Jandorf L, Halperin J (1991): Cognitive functioning in late Lyme borreliosis. Arch Neurol, 1991, 48, 1125-1129.
  124. Lam TT, Nguyen TP, Montgomery RR, Kantor FS, Fikrig E, Flavell RA (1994): Outer surface proteins E and F of Borrelia burgdorferi, the agent of Lyme disease. Infect Immun, 1994, 62, 290-298.
  125. Lefebvre RB, Perng GC, Johnson RC (1990): The 83-kilodalton antigen of Borrelia burgdorferi which stimulates immunoglobulin M (IgM) and IgG responses in infected hosts is expressed by a chromosomal gene. J Clin Microbiol, 1990, 28, 7, 1673-1675.
  126. Lesser RL (1995): Ocular manifestations of Lyme Disease. Am J Med, 1995, 98, 4A, 605-625.
  127. Liegner KB, Dorward DW, Garon CF (1992): Lyme borreliosis (LB) studied with the Rocky Mountain Laboratory (RML) antigen-capture. assay in urine. Abstr. 104, p. A18. Program Abstr. 5th Int. Conf. Lyme Borreliosis, 1992
  128. Lipschütz B (1913): Über eine seltene Erythemform (Erythema chronicum migrans). Arch Derm Syph (Berl), 1913, 118, 349-356.
  129. Luft BJ, Steinman CR, Neimark HC, Muralidhar B, Rush T, Finkel MF, Kunkel M, Dattwyler RJ (1992): Invasion of the central nervous system by Borrelia burgdorferi in acute disseminated infection. JAMA, 1992, 267, 10, 1364-1367.
  130. Ma Y, Seiler KP, Tai KF, Yang L, Woods M, Weis JJ (1994): Outer surface lipoproteins of Borrelia burgdorferi stimulate nitric oxide production by the cytokine-inducible pathway. Infect Immun, 1994, 62, 3663-3671.
  131. Ma Y, Weis JJ (1993): Borrelia burgdorferi Outer Surface Lipoproteins OspA and OspB Posses B-Cell Mitogenic and Cytokine-Stimulatory Properties. Infect Immun, 1993, 61, 9, 3843-3853.
  132. Malawista SE (1989): Lyme disease: Pathogenesis of Lyme disease. Rheumatol Int, 1989, 9, 233-235.
  133. Marconi R, Samuels DS, Schwan TG, Garon CF (1993): Identification of a protein in several Borrelia species which are related to OspC or Lyme disease spirochetes. J Clin Microbiol, 1993, 31, 2577-2583.
  134. Marcus LC, Steere AC, Duray PH, Anderson AE, Mahoney EB (1985): Fatal pancarditis in a patient with coexistent Lyme disease and babesiosis. Demonstration of spirochetes in the myocardium. Ann Intern Med, 1985, 103, 3, 374-6.
  135. Marshall V (1988): Multiple sclerosis is a chronic central nervous system infection by a spirochetal agent. Med Hypoth, 1988, 25, 89-92.
  136. Martin R, Ortlauf J, Sticht-Groh V, Bogdahn U, Goldmann SF, Mertens HG (1988): Borrelia burgdorferi-specific and autoreactive T-Cell Lines from cerebrospinal fluid in Lyme radiculomyelitis. Ann Neurol, 1988, 24, 509-516.
  137. Massarotti EM, Luger SW, Rahn DW, Messner RP, Wong JB, Johnson RC, Steere AC (1992): Treatment of early Lyme disease. Am J Med, 1992, 92, 4, 396-403.
  138. Mathiesen MJ, Christiansen M, Hansen K, Holm A, Asbrink E, Theisen M (1998): Peptide-based OspC enzyme-linkes immunosorbent assay for serodiagnosis of Lyme borreliosis. J Clin Microbiol, 1998, 36, 12, 3474-3479.
  139. McAlister HF, Klementowicz PT, Andrews C, Fisher JD, Feld M, Furman S (1989): Lyme carditis: an important cause of reversible heart block. Ann Intern Med, 1989, 110, 339-345.
  140. MIQ-Expertengremium der DGHM (2000): Qualitätsstandards Lyme Borreliose. Urban & Fischer Verlag 2000.
  141. Modolell M, Schauble UE, Rittig M, Simon MM (1994): Killing of Borrelia burgdorferi by macrophages is dependent on oxygen radicals and nitric oxide and can be enhanced by antibodies to outer surface proteins of the spirochete. Immunol Lett, 1994, 40, 139-146.
  142. Moffat CM, Sigal LH, Steere AC, Freeman DH, Dwyer JM (1984): Cellular immune findings in Lyme disease: Correlation with serum IgM and disease activity. Am J Med, 1984, 77, 625-632.
  143. Moter SE, Hofmann H, Wallich R, Simon MM, Kramer MD (1994): Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato in lesional skin of patients with erythema migrans and acrodermatitis chronica atrophicans by ospA-specific PCR. J Clin Microbiol, 1994, 32, 2980-2988.
  144. Murgia R, Marchetti F, Cinco M (1999)
    Comparative bacteriostatic and bactericidal activities of cefodizime against Borrelia burgdorferi sensu lato. Antimicrob Agents Chemother, 1999, 43, 12, 3030-3032.
  145. Murgia R, Piazzetta C, Cinco M (2002)
    Cystic forms of Borrelia burgdorferi sensu lato: induction, development, and the role of RpoS. Wien Klin Wochenschr, 2002, 114, 13-14, 574-579.
  146. Nadelman RB, Wormser GP (1998): Lyme borreliosis. Lancet, 1998, 352, 9127, 557-565.
  147. Obonyo M, Munderloh UG, Fingerle V, Wilske B, Kurtti TJ (1999): Borrelia burgdorferi in tick cell culture modulates expression of outer surface proteins A and C in repsonse to temperature. J Clin Microbiol, 1999, 37, 7, 2137-2141.
  148. O’Connell S, Granstrom M, Gray JS, Stanek G (1998): Epidemiology of European Lyme borreliosis. Zentralbl Bakteriol, 1998, 287, 3, 229-240.
  149. Pfister HW, Neubert U, Wilske B, Preac-Mursic V, Einhäupl KM, Borasio GD (1986): Reinfection with Borrelia burgdorferi. Lancet II, 1986, 984-985.
  150. Pohl-Koppe A, Kaunicnik A, Wilske B (2001): Characterization of the cellular and humoral immune response to outer surface protein C and outer surface protein 17 in children with early disseminated Lyme borreliosis. Med Microbiol Immunol (Berl), 2001, 189, 4, 193-200.
  151. Pollack RJ,Telford SR, Spielman A (1993): Standardization of medium for culturing Lyme disease spirochetes. J Clin Microbiol, 1993, 31, 1251-1255.
  152. Preac-Mursic V, Pfister HW, Spiegel H, Burk R, Wilske B, Reinhardt S, Bohmer R (1993): First isolation of Borrelia burgdorferi from an iris biopsy. J Clin Neuroophthalmol, 1993, 13, 3, 155-161, discussion 162.
  153. Preac-Mursic VP, Wanner G, Reinhardt S, Wilske B, Busch U, Marget W (1996)
    Formation and cultivation of Borrelia burgdorferi spheroplast-L-form variants. Infection, 1996, 24, 3, 218-226.
  154. Preac-Mursic V, Wilske B, Schierz G (1986): European Borrelia burgdorferi isolated from humans and ticks culture conditions and antibiotic susceptibility. Zentralbl Bakteriol Mikrobiol Hyg [A], 1986, 263, 1-2, 112-118.
  155. Preac-Mursic V, Wilske B, Herzer P, Schierz G, Bauer M (1985): Acrodermatitis chronica atrophicans–a borreliosis. Hautarzt, 1985, 36, 12, 691-693.
  156. Preac-Mursic V, Wilske B, Schierz B, Pfister HW, Einhäupl KM (1984): Repeated isolation of spirochetes from rhe cerebrospinal fluid of a patient with meningoradiculitis Bannwarth. Eur J Clin Microbiol, 1984, 3, 564-565.
  157. Rauer S, Kayser M, Neuber U, Rasiah C, Vogt A (1995): Establishment of enzyme-linked immunosorbent assay using purified recombinant 83-kilodalton antigen of Borrelia burgdorferi sensu stricto and Borrelia afzelii for serodiagnosis of Lyme disease. J Clin Microbiol, 1995, 33, 10, 2596-2600.
  158. Rittig MG, Häupl T, Krause A, Kressel M, Groscurth P, Burmester GR (1997): Borrelia burgdorferi-induced ultrastructural alterations in human phagocytes: a clue to pathogenicity?
    J Pathol, 1997, 173, 269-282.
  159. Roberts WC, Mullikin BA, Lathigra R, Hanson MS (1998): Molecular analysis of sequence heterogenitiy among genes encoding decorin binding proteins A and B of Borrelia burgdorferi sensu lato. Infect Immun, 1998, 66, 11, 5275-5285.
  160. Robert-Koch-Institut (1996): Lyme-Borreliose, Erkennung und Verhütung, Merkblatt für Ärzte. Robert-Koch-Institut und Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz un Veterinärmedizin (Stand: 1996).
  161. Rössler D, Eiffert H, Jauris-Heipke S, Lehnert G, Preac-Mursic V, Teepe J, Schlott T, Soutschek E, Wilske B (1995): Molecular and immunological characterization of the p83/100 protein of various Borrelia burgdorferi sensu lato strains. Med Microbiol Immunol (Berl), 1995, 184, 1, 23-32.
  162. Rurainski und Partner: 1-2 Minuten Info. Die Bedeutung des LTT in der Diagnostik der Borreliose.
  163. Sadziene A, Barbour AG, Rosa PA, Thomas DD (1993): An ospB mutant of Borrelia burgdorferi has reduced invasivness in vitro and reduced infectivity in vivo. Infect Immun, 1993, 61, 3590-3596.
  164. Sadziene A, Thomas DD, Barbour AG (1995): Borrelia burgdorferi mutant lacking osp: biological and immunological characterization. Infect Immun, 1995, 63, 1573-1580.
  165. Sadziene A, Wilske B, Ferdows MS, Barbour AG (1993): The cryptic ospC gene of Borrelia burgdorferi B31 is located an a circular plasmid
    Infect Immun, 1993, 61, 5, 2192-2195.
  166. Satz N (1993): Klink der Lyme Borreliose. Verlag Hans Huber, Bern.
  167. Satz N (2002): Klink der Lyme Borreliose. Verlag Hans Huber, Bern.
  168. Schutzer SE, Coyle PK, Brunner M (1992): Specific serum immune complexes in Lyme disease. Abstr 135, p. A24. Program Abstr. 5th Int. Conf. Lyme Borreliosis.
  169. Schutzer SE, Coyle PK, Dunn JJ, Luft BJ, Brunner M (1994): Early and specific antibody response to OspA in Lyme disease. J Clin Invest, 1994, 94, 1, 454-457.
  170. Schutzer SE, Coyle PK, Belman AL, Golightly MG, Drulle J (1990): Sequestration of antibody to Borrelia burgdorferi in immune complexes in seronegative Lyme disease. Lancet, 1990, 335, 312-315.
  171. Schwan T, Burgdorfer W (1987): Antigenic changes of Borrelia burgdorferi as a result of in vitro cultivation. J Infect Dis, 1987, 156, 852-853.
  172. Shoemaker RC (2001): Desperation medicine. Gateway Press, Inc Baltimore, MD.
  173. Sigal LH, Moffat CM, Steere AC, Dwyer J (1984): Cellular immun findings in Lyme disease. Yale J Biol Med, 1984, 57, 595-598.
  174. Smith JL (1991): Neuro-ocular Lyme borreliosis. Neurol Clin, 1991, 9, 1, 35-53.
  175. Steere AC, Gibofsy A, Patarroyo ME, Winchester RJ, Hardin JA, Malawista SE (1979): Chronic Lyme arthritis: Clinical and immunogenetic differentiation from rheumaotoid arthritis. Ann Intern Med, 1979, 90, 286-291.
  176. Steere AC, Malawista SE, Newmann JH, Spieler PN, Bartenhagen NH (1980): Antibiotic therapy in Lyme disease. Ann Intern Med, 1980, 93, 1-8.
  177. Steere AC (2001)
    Lyme disease. N Engl J Med, 2001, 345, 2, 115-125.
  178. Steere AC, Bartenhagen NH, Craft JE, Hutchinson GJ, Newman JH, Pachner AR, Rahn DW, Sigal LH, Taylor E, Malawista SE (1986): Clinical Feature – Overview. Clinical Manifestations of Lyme Disease. Zbl Bakt Hyg A, 1986, 263, 201-205.
  179. Steere AC, Batsford WP, Weinberg M, Alexander J, Berger HJ, Wolfson S, Malawista SE (1980): Lyme carditis: cardiac abnormalities of Lyme disease. Ann Intern Med, 1980, 93, 8-16.
  180. Steere AC, Grodzicki RL, Kornblatt AN, Craft J, Barbour A, Burgdorfer W, Schmid GP, Johnson E, Malawista SE (1983): The spirochetal ethology of Lyme disease. N Engl J Med, 1983, 308, 733-740.
  181. Steere AC, Gross D, Meyer AL, Huber BT (2001): Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis. J Autoimmun, 2001, 16, 3, 263-268.
  182. Steere AC, Malawista SE, Bartenhagen NH, Spieler PN, Newman JH, Rahn DW, Hutchinson GJ, Green J, Snydman DR, Taylor E (1984): The clinical spectrum and treatment of Lyme disease. Yale J Biol Med, 1984, 57, 453-461.
  183. Stiernstedt G, Gustafsson R, Karlsson M, Svenungsson B, Skoldenberg B (1988): Clinical manifestations and diagnosis of neuroborreliosis. Ann N Y Acad Sci, 1988, 539, 46-55.
  184. Strle F, Cheng Y, Cimperman J, Maraspin V, Lotric-Furlan S, Nelson JA, Picken MM, Ruzic-Sabljic E, Picken RN (1995): Persistence of Borrelia burgdorferi sensu lato in resolved Erythema migrans lesions. Clin Infect Dis, 1995, 21, 380-389.
  185. Takayama K, Rothenberg RJ, Barbour AG (1987): Absence of lipopolysaccharide in the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi
    Infect Immun, 1987, 55, 2311-2313.
  186. Tylewska-Wierzbanowska S, Chielewski T (2002): Limitation of serological testing for Lyme borreliosis: evaluation of ELISA and western blot in comparison with PCR and culture methods. Wien Klin Wochenschrift, 2002, 114, 13-14, 601-605.
  187. Uegner KB, Duray P, Agricola M, Rosenkilde C, Yannuzzi LA, Ziska M, Tilton RC, Hulinska D, Hubbard J, Fallon BA (1997): Lyme disease and the clinical spectrum of antibiotic responsive chronic meningoencephalomyelitidis. J spirochetal Tick-borne Dis, 1997, 4, 61-73.
  188. Vaz A, Glickstein L, Field JA, McHugh G, Sikand VK, Damle N, Steere AC (2001): Cellular and humoral immune responses to Borrelia burgdorferi antigens in patients with culture-positive early Lyme disease. Infect Immun, 2001, 69, 12, 7437-7444.
  189. Wahlberg P, Granlund H, Nyman D, Panelius J, Seppala I (1993): Late Lyme borreliosis: epidemiology, diagnosis and clinical features. Ann Med, 1993, 25, 4, 349-352.
  190. Wang G, van Dam AP, Schwartz I, Dankert J (1999): Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato: axonomic, epidemiological and clinical implications. Clin Microbiol Rev, 1999, 12, 633-653.
  191. Weber K, Pfister HW (1994): Clinical management of Lyme borreliosis. Lancet, 1994, 343, 8904, 1017-1020.
  192. Weber K, Wilske B, Matuschka FR, Pfister HW (1996): Lyme borreliosis
    Hautarzt, 1996, 47, 9, 724-733.
  193. Weyand CM, Goronzy JJ (1989): Immune responses to Borrelia burgdorferi in patients with reactive arthritis. Arthritis Rheum, 1989, 32, 1057-1064.
  194. Whitmire WM, Garon CF (1993): Infect Immun, 1993, 61, 1460-1467.
  195. Wienecke R, Zöchling N, Neubert U, Schülpen EM, Meurer M, Volkenandt M (1994): Molecular subtyping of Borrelia burgdorferi in erythema migrans and acrodermatitis chronica atrophicans. J Invest Dermatol, 1994, 103, 19-22.
  196. Wilske B, Anderson HF, Baranton G, Barbour AG, Hovind-Hougen K, Johnson RC, Preac-Mursic V (1991): Taxonomy of Borrelia spp. Scand J Infect, 1991, 77, 108-129.
  197. Wilske B, Bader L, Pfister HW, Preac-Mursic V (1991): Diagnosis of Lyme neuroborreliosis. Detection of intrathecal antibody formation. Fortschr Med, 1991, 109, 22, 441-446.
  198. Wilske B, Fingerle V, Herzer P, Hofmann A, Lehnert G, Peters H, Pfister HW, Preac-Mursic V, Soutschek E, Weber K (1993): Recombinant immunoblot in the serodiagnosis of Lyme borreliosis. Comparison with indirect immunofluorescence and enzyme-linked immunosorbent assay. Med Microbiol Immunol (Berl), 1993, 182, 5, 255-270.
  199. Wilske B, Fingerle V, Herzer P, Pfister HW, Pohl-Koppe A, Weber K (2001): Casus Med Lyme-Borreliose.
  200. Wilske B, Preac-Mursic V, Schierz G, Kühlbeck R, Barbour AG, Kramer M (1988): Anitgenetic variability of B. burgdorferi. Ann NY Acad Sci, 1988, 539, 126-143.
  201. Wilske B, Schierz G, Preac Mursic V, Pfister HW, Weber K, von Busch K, Baruschke A (1989): IgM- and IgG immune response to Borrelia burgdorferi in erythema migrans and neuroborreliosis. Zentralbl Bakteriol, 1989, 18, 290-298
  202. Wilske B (1995): Diagnostik der Borrelia-burgdorferi-Infektion. Internist, 1995, 36, 114-119.
  203. Wilske G, Preac-Mursic V, Jauris S, Hofmann A, Pradel I, Soutschek E, Schwab E, Will G, Wanner G (1993): Immunological and Molecular Polymorphisms of OspC, an Immunodominant Major Outer Surface Protein of Borrelia burgdorferi. Infect Immun, 1993, 61, 5, 2182-2191.
  204. Yang L, Ma Y, Schoenfeld R, Griffiths M, Eichwald E, Araneo B, Weis JJ (1992): Evidence for B-lymphozyte mitogen activity in Borrelia burgdorferi infected mice. Infect Immun, 1992, 60, 3033-3041.
  205. Yoshinari NH, Reinhardt BN, Steere AC (1991): T cell responses to polypeptide fractions of borrelia burgdorferi in patients with lyme arthritis. Arthritis Rheum, 1991, 34, 6, 707-713.
  206. Zore A, Ruzic-Sabljic E, Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, Pikelj A, Jurca T, Logar M, Strle F (2002): Sensitivity of culture and polymerase chain reaction for the etiologic diagnosis of erythema migrans. Wien Klin Wochenschr, 2002, 114, 13-14, 606-609.