Wie bei allen bösartigen Erkrankungen gilt auch für das Prostatakarzinom die Früherkennung als sehr wichtig: So sind die Chancen auf Heilung durch eine geeignete Therapie am größten. Neben der operativen Entfernung der Prostata (Prostatektomie) und den verschiedenen Formen der Bestrahlung wird in den S3-Leitlinien auch auf die Möglichkeit der abwartenden Beobachtung („Active Surveillance“) hingewiesen. Diese kontrollierte und regelmäßig vollzogene Beobachtung kommt vor allem für Patienten mit langsam wachsendem Tumor (insignifikantes Prostatakarzinom) in Betracht.

Behandlungsmöglichkeiten bei Prostatakrebs

Beim Prostatakarzinom handelt es um ein Karzinom mit geringem Tumorvolumen und wenig aggressivem Wachstum. Aktuelle Studien zeigen, dass die Ergebnisse bei der abwartenden Beobachtung ähnlich gut sind wie nach invasiven Maßnahmen wie der operativen Entfernung der Prostata oder Bestrahlung.

Viele Männer mit der Diagnose eines Prostatakarzinoms haben daher gute Chancen, niemals eine aktive Therapie zu benötigen. Ziel unserer Bemühungen ist es, diesen Männern einen operativen Eingriff mit all seinen Nebenwirkungen zu ersparen. Dies trifft für die Mehrzahl der Patienten mit Prostatakrebs zu: In der Tat handelt es sich meist um einen langsam wachsenden Tumor, der in den allermeisten Fällen das Leben nicht gefährdet. Da aber viele Patienten nach der Diagnosestellung Krebs mit der abwartenden Beobachtung nicht gut leben können, haben wir schon vor Jahrzehnten begonnen, nach einer nebenwirkungsarmen Alternative zu suchen.

Hierbei hat sich die transurethrale Hyperthermie, die durch die Harnröhre geführte Wärmetherapie, als geeignet erwiesen. Wir verfügen dabei über fundierte klinische Erfahrung, die wir über Jahrzehnte hinweg sammeln konnten. Die transurethrale Hyperthermie kombinieren wir mit einer zeitlich begrenzten Hormontherapie.

Worum geht es bei der transurethralen Hyperthermie mit Radiofrequenzwellen und warum wird sie mit einer zeitlich begrenzten Hormontherapie kombiniert? Darüber werde ich in den folgenden Absätzen informieren.

Hormontherapie alleine bringt keinen Überlebensvorteil.

Die Hormontherapie ist zur Behandlung von Prostatakarzinomen generell weit verbreitet. Jedoch stellt eine jüngere Untersuchung des Cancer Institute New Jersey1 diese Behandlungsform jetzt erheblich in Frage. Die genannte Untersuchung stellte 19.271 Männer, die primär eine Hormonbehandlung erhalten hatten, der gleichen Anzahl von Männern gegenüber, die sich keiner Therapie, sondern nur der abwartenden Beobachtung unterzogen hatten. Das überraschende Ergebnis war, dass der Effekt bei der Hormontherapie nicht besser war als bei der abwartenden Beobachtung ohne Therapie: Die 10-Jahres-Überlebensraten waren in beiden Gruppen identisch. Bei den untersuchten Patienten handelte es sich durchweg um ältere Patienten über 70 Jahren mit noch auf die Prostata begrenztem Krebs (T1- und T2-Karzinomen).

Die Forscher empfehlen daher Zurückhaltung bei einer längerfristigen Hormontherapie, auch weil sie mit enormen Gesundheitsrisiken wie erhöhter Knochenbrüchigkeit, Diabetes, Herzerkrankungen und Impotenz verbunden ist. Man müsse bedenken, so die Autoren, was man mit der Behandlung überhaupt erreichen will: „Vielleicht ist die Überlebenszeit nicht das einzig und allein anzustrebende Ziel, sondern auch die Lebensqualität.“ (L. Yao).

Hinzu kommen bei dieser Therapie auch ökonomische Aspekte: In den USA wurden im Jahre 2008 allein 1,3 Milliarden US-Dollar für Hormonbehandlungen ausgegeben. Die deutschen und europäischen Zahlen sind ähnlich hoch.

„Active Surveillance“ als Empfehlung bei den meisten Fällen von Prostatakrebs

Das Prostatakarzinom gehört zusammen mit dem Bronchialkarzinom zu den häufigsten Krebsarten bei Männern. Das Durchschnittsalter bei der Erstdiagnose liegt bei über 70 Jahren. Man kann den Tumor im Frühstadium meist nur zufällig entdecken, da frühzeitige Symptome fehlen. Seit Beginn der sogenannten PSA-Ära ab etwa 1990 hat sich dies zugunsten einer früheren Diagnose verändert.

Die empfohlene Therapie beim Prostatakarzinom hängt vom Krankheitsstadium und vom Allgemeinzustand des Patienten ab. Beim örtlich begrenzten, noch nicht metastasierten Prostatakarzinom ist in der Majorität der Fälle die „Active Surveillance“ die richtige Empfehlung. Denn was die Überlebensrate besonders bei älteren Patienten mit einer begrenzten Lebenserwartung angeht, so würde man auch mit einer radikalen Prostatektomie, auch bei möglicher RO-Resektion keine Lebensverlängerung erreichen. Eine solche Maßnahme hätte nur zum Effekt, die Lebensqualität durch Inkontinenz und Impotenz erheblich zu beeinträchtigen.

Kaum Unterschiede in den Überlebenszeiten

Eine umfangreiche Umfrage unter Urologen und Strahlentherapeuten in den USA2 hat gezeigt, dass über 90 Prozent der Urologen zur Radikaloperation und die überwiegende Mehrzahl der Radiologen zur Bestrahlung als Therapie raten. Daraus lässt sich schließen, dass es momentan keine „beste Therapie“ gibt. Das macht es für den Betroffenen schwierig, sich für eine Therapieempfehlung zu entscheiden. Das Prostatakarzinom macht jedoch wegen seines langsamen Wachstums eine Entscheidung gar nicht sofort erforderlich. Deshalb sollte der Betroffene die Therapieform wählen, die ihm die besten Aussichten auf geringe Nebenwirkungen und eine gute Lebensqualität verspricht.

In einer aktuellen Studie3 hat sich gezeigt, dass die Ergebnisse des „Watchful Waiting“ beim Prostatakarzinom so gut sind, dass es fraglich ist, ob invasive Maßnahmen überhaupt noch eine Verbesserung bringen können. Es handelte sich hierbei um die größte Studie seit Einführung der routinemäßigen PSA-Bestimmung.

80 Prozent der Patienten sind nach radikaler Operation impotent.

Bei einer Operation müssen unbedingt die möglichen Folgen bedacht werden. So kann  der Blasenschließmuskel leiden, sodass der Patient inkontinent wird. Dies betrifft in der Regel ein Drittel bis ein Viertel aller Fälle (28 %). Die schwerwiegendste Folge für manche operierte Patienten aber ist die Impotenz, die bei etwa 80 Prozent auftritt und nicht nur für jüngere Männer ein großes Problem darstellt.

Beim „Watchful Waiting“ treten Potenzprobleme dagegen nur bei knapp der Hälfte der Patienten auf. Leidet nach radikaler Prostatektomie jeder zweite Patient an Harninkontinenz (49 %), so ist dies bei abwartendem Verhalten nur bei jedem fünften Mann (21 %) der Fall4.

Impotenz  bzw. erektile Dysfunktion ist für die betroffenen Männer ein wesentlicher Faktor, der bei der Therapiewahl berücksichtigt werden sollte. Vor allem deshalb, da man einen wesentlichen Überlebensvorteil nach solch radikalen Therapiemaßnahmen nicht garantierren kann, wie die Statistiken ausweisen.

Allerdings ist auch bei abwartendem Verhalten mit Problemen zu rechnen. Möglicherweise kommt es im Laufe der langsamen Weiterentwicklung des Prostatakarzinoms durchaus zu Blasenentleerungsstörungen, da der Krebs mit zunehmender Größe auf die Harnröhre drücken kann. Diese wird dadurch eingeengt. 44 Prozent der Patienten haben dadurch Probleme beim Wasserlassen.

Prostatektomie mit Strahlentherapie kombinieren?

Wie aus einer Ulmer Multicenter Studie hervorgeht, bietet eine Operation kombiniert mit Strahlentherapie in fortgeschrittenen Stadien (T3-Prostatakarzinom) bessere Überlebenszeiten5. Auch andere Arbeiten bestätigen, dass tatsächlich nur die Patienten von einer zusätzlichen Strahlentherapie profitieren, die ein fortgeschrittenes Stadium mit positiven Resektionsrändern erreicht hatten6. Betrachtet man solche neueren Studien, muss berücksichtigt werden, dass hier durch die breite Anwendung der PSA-Bestimmung mehr Tumoren im Frühstadium enthalten sind, als das in älteren Untersuchungen der Fall war.

Eine echte Alternative: transurethrale Thermotherapie mit zeitlich limitierter kompletter Androgenblockade

Angesichts der Problematik, dass trotz erwartungsgemäß langer klinischer Verläufe das Prostatakarzinom in manchen Fällen spontan proliferiert und metastasiert, kann man mit „Watchful Waiting“ leider auch leicht den Zeitpunkt einer notwendigen Behandlung verpassen. Das wissen viele Patienten. Zusätzlich wird diese Befürchtung auch meist von operativ tätigen Ärzten noch verstärkt. Deshalb sind die Patienten auf der Suche nach Alternativen.

Eine nebenwirkungsarme Alternative ist in dieser Situation die transurethrale Hyperthermie. Das ist eine durch die Harnröhre geführte Wärmetherapie. Sie bietet sich besonders dann an, wenn man sie mit einer zeitlich begrenzten Hormontherapie kombiniert.

Das Prostatakarzinom ist ausgesprochen wärmeempfindlich. Mit zwei Behandlungen über drei Stunden bei einer durchschnittlichen Temperatur zwischen 48 und 52 °C in der Prostata lässt sich deshalb der größte Teil des dort befindlichen Krebs abtöten. Um lokale Tumorfreiheit zu erhalten und eventuell noch verbliebene Tumorzellen daran zu hindern, weiter zu wachsen, kombinieren wir diese Methode mit einer Hormontherapie über sechs bis neun Monate.

Dank transurethraler Thermotherapie keine bleibenden Nebenwirkungen

Die transurethrale Hyperthermie führt durch die hohen Temperaturen  in der gesamten Prostata zu einem massiven Tumorzerfall. Wir verwenden hierfür PCT 2010, ein computergesteuertes Radiofrequenzgerät der Firma Oncotherm. Die Technik dieses Gerätes basiert auf der Erzeugung von Kurzwellen und einem elektromagnetischen Feld. Für die Tumorzellzerstörung sind sodann sowohl die Wärme als auch das elektrische Feld verantwortlich.

Die früher in der Urologie häufig verwendeten Mikrowellengeräte sind für die Tumorbehandlung ungeeignet, da sie wegen zu geringer Eindringtiefe und anderer ungelöster technischer Probleme nicht in der Lage waren, die Prostata gleichmäßig zu erwärmen. Darüber hinaus waren sie mit vielen anderen Komplikationen behaftet. Durch die von uns angewandte Radiofrequenz-Hyperthermie, auch Oncothermie genannt, wird besonders das Krebsgewebe erhitzt und zum Absterben gebracht, indem die Apoptose (programmierter Selbstmord) der Krebszellen  induziert wird.

Sprezifische Immunreaktion durch Heatshock-Proteine

Wichtig ist, dass bei diesem Verfahren auch Heatshock-Proteine in den Krebszellen produziert werden. Heatshock-Proteine sind spezielle Eiweiße, die immer dann auftreten, wenn Zellen unter Stress geraten oder altern. Das Immunsystem erkennt mit solchen Proteinen beladene Zellen und vernichtet sie.

Durch die Wärmetherapie erzeugen wir Heatshock-Proteine besonders in den Krebszellen. Diese sterben dann nicht nur wegen der Hitze sterben. Sie werden auch vermehrt vom körpereigenen Immunsystem erkannt und angegriffen. Diese Form der Wärmetherapie zerstört also nicht nur den Tumor in der Prostata, sondern fördert darüber hinaus auch eine spezifische Immunreaktion.

Das ist ein fundamentaler Unterschied zu den konventionellen Therapieansätzen. Bei der Operation werden der Tumor und damit auch wichtige Informationen für das Immunsystem aus dem Körper entfernt. Die Operation provoziert außerdem ein großes Trauma, verbunden mit Entzündungen und der Freisetzung von Wachstumshormonen. Das kann die Krebszellen zum Wachsen anregen. Bei der durch die Harnröhre geführten Wärmetherapie hingegen stirbt der Tumor innerhalb des Organs. Das umgebende gesunde Gewebe wird nicht geschädigt, sondern es bleibt voll funktionsfähig.

Das körpereigene Immunsystem kann den Tumor also erkennen, selbst aktiv werden und entsprechend spezifisch reagieren. Die sonst üblichen Nebenwirkungen der Operation oder Strahlentherapie treten bei der Hyperthermie nicht auf. Aus diesen Gründen ist die Hyperthermie eine echte Alternative zum „ Watchful Waiting“. Denn es ist für den Patienten immer besser, eine effektive, nebenwirkungsarme Methode zu wählen, als einfach nur abzuwarten, ob der Tumor wächst, selbst wenn für das Verfahren der transurethralen Hyperthermie mit zeitlich begrenzter Hormontherapie Studien mit größeren Fallzahlen noch ausstehen.

Zudem treten nach der Hyperthermie keine Potenzprobleme oder Harninkontinenz auf. Keine der konventionellen Therapien bietet dabei aber einen signifikanten Überlebensvorteil für Prostatakrebspatienten. Man kann also schwerlich zu solchen Therapieverfahren mit irreversiblen Schäden raten.

Verletzungsfreie Diagnostik des Prostatakarzinoms statt transrektaler Mehrfachbiopsie

Es hat sich gezeigt, dass sich die meisten Patienten einer transrektalen Mehrfachbiopsie unterzogen haben. Das schwemmt nicht nur bösartige Zellen ins System ab, die sich dann in Lymphknoten oder im Knochenmark festsetzen. Sondern aufgrund der Biopsieverletzungen in der Prostata kommt es lokal auch zur einer Entzündung und einem anschließenden Heilungsvorgang. Dabei werden viele Mediatoren freigesetzt, wie zum Beispiel  Wachstumshormone (bspw. EGF), die notwendig sind, damit die Verletzungen in der Prostata abheilen. Jedoch sind es gerade diese Wachstumshormone, die einen an sich wenig bösartigen Tumor wachsen lassen können und so einer generellen Aktivierung Vorschub leisten.

Wir bieten unseren Patienten deshalb eine verletzungsfreie Diagnostik des Prostatakarzinoms an. Gegebenenfalls verzichten wir dafür auf die Biopsie und ersetzen diese stattdessen durch molekulargenetsiche Tests sowie geeignete bildgebende Verfahren. Man kann von der traumatisierenden Biopsie auch deshalb absehen, da man selbst bei positiver Diagnose gegebenenfalls nur ein „Watchfull Waiting“ empfehlen würde. Warum sollte man also das Risiko der Tumorzellverschleppung oder Tumoraktivierung oder auch einer lokalen Infektion eingehen, wenn sich therapeutisch keine Konsequenzen ergeben?

Kombination der transurethralen Wärmetherapie mit einer zeitlich begrenzten Hormontherapie

Die Hormontherapie hindert die noch im Körper verbliebenen Krebszellen am Wachsen. Damit bleibt genügend Zeit, damit der immunologische Effekt, den die Methode ausgelöst hat, wirksam werden kann.

Dies ist, wie schon erwähnt, ein wichtiger Aspekt unserer Behandlung. Wir zerstören mit der Wärmetherapie nicht nur den Tumor in der Prostata, sondern leiten auch eine aktive spezifische Immunreaktion ein. Durch die zeitlich begrenzte Hormontherapie erreichen wir sodann eine Wachstumshemmung von Krebszellen auch außerhalb der Prostata. Die Therapie wird sehr gut vertragen und sie verlangt keine Hospitalisierung, da wir sie ambulant durchführen können. Außerdem ist sie komplikations- und schmerzarm.

Bereits im Jahre 1998 haben wir nach diesem Schema (zweimalige transurethrale Wärmetherapie über drei Stunden mit sechsmonatigem Schutz durch eine spezielle Hormontherapie) 123 Patienten behandelt und über 10 Jahre beobachtet. Die Patienten hatten bei Eintritt in die Studie ein mittleres Alter von 71 Jahren. Bei allen Patienten war das Prostatakarzinom bioptisch gesichert, durch Umgebungsuntersuchungen war eine Metastasierung ausgeschlossen.

Sechs Monate nach Therapiebeginn waren alle Patienten in einer vollständigen Remission. Bei allen hatte sich der PSA-Wert normalisiert. 85 Prozent Prozent der Patienten blieb dieses gute Therapieergebnis über den gesamten Beobachtungszeitraum von 10 Jahren erhalten. Bei 15 Prozent kam es früher oder später zu einem PSA-Rezidiv, sodass wir die Therapie wiederholen mussten.

Während des Beobachtungszeitraums starben 16 Patienten an anderen Krankheiten, nicht aber an dem Prostatakarzinom. Zwei Patienten wurden wegen Probleme beim Wasserlassen mit einer TURP operiert. Im entfernten Prostatagewebe fanden sich keine Tumorzellen, obwohl mehr als 5 bzw. 7 Jahre vorher ein Prostatakarzinom bioptisch gesichert worden war.

Vergleichsstudie mit gängigen Methoden geplant

Auch wenn die Leitlinien anderes suggerieren, gibt es derzeit keine beste Therapie für das lokal begrenzte Prostatakarzinom! Man hat deshalb Abstand davon genommen, jedes Prostatakarzinom sofort zu operieren oder zu bestrahlen, weil diese invasiven Therapien mit erheblichen Nebenwirkungen und einer merklichen Lebensqualitätsminderung verbunden sind.

Alternativ schlägt man daher oft die abwartende Beobachtung vor. Dies birgt jedoch die Gefahr, dass trotz erwartungsgemäß langer klinischer Verläufe das Prostatakarzinom doch spontan proliferiert und metastasiert. Dann verpasst man schnell den Zeitpunkt einer geeigneten Therapie.

Eine nebenwirkungsarme Alternative kann deshalb die Wärmetherapie mit einer zeitlich begrenzten Hormontherapie sein. Die von uns erreichten 10-jährigen Therapieergebnisse zeigen mit 85 Prozent Rezidivfreiheit und nur 15 Prozent PSA-Rezidiven vergleichbar gute Resultate. Das Prostatakarzinom erweist sich als äußerst wärmeempfindlich. Um eine  lokale Tumorfreiheit zu erreichen, sind daher nur zwei Therapien à drei Stunden notwendig. Die Methode löst zudem spezifische Immunreaktionen aus, die die Krebszellen direkt angreifen.

Es ist geplant, die Wärmetherapie mit der begrenzten Hormontherapie den anderen gängigen Behandlungsformen in einer kontrollierten, prospektiven Studie gegenüberzustellen, um Aufschluss über umfassende Langzeitergebnisse zu bekommen.

Angesichts der guten Ergebnisse sollte man Prostatakrebs gängigerweise auch mit der Wärmetherapie mit zeitlich begrenzter Hormontherapie behandeln. Da hierbei keine wesentlichen dauerhaften Nebenwirkungen auftreten und sie viele Vorteile hinsichtlich Lebensqualität und Lebenserwartung bietet, könnte sie bald zu den Standardtherapien gehören.

 

Anmerkungen

  1. Yao L. et al. Jama 2008; 300:173-181
  2. Fowler, Jama 2000
  3. Lou-Yao, Jama 2009; 302:1202-1209
  4. Steineck G et al. New England Journal of Medicine, 2002
  5. Wiegel T et al. J. Clin. Oncol. 2009; 27,18:2924-2930
  6. Th. van der Kwast et al.: Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 27, Sept. 20, 2007